[发明专利]核苷类化合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一类新的核苷类化合物，其具有如下式I结构，其中的Y为2‑位或6‑位上的氧分别被硒或硫取代的胞嘧啶，胸腺嘧啶，尿嘧啶或鸟嘌呤基团，其结构式分别为：其中，X为Se或S，Z为Se，S或O。本发明公开的新的吉西他滨类似物(例如单原子硒代化合物)有望成为吉西他滨抗肿瘤药物的可替代药物。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体说，涉及一类新的核苷类化合物。更具体的说，本发明涉及一类新的具有潜在抗肿瘤活性的吉西他滨类似物。

背景技术

盐酸吉西他滨(Gemcitabine hydrochloride)，化学名为2’-脱氧-2’,2’-二氟胞苷盐酸盐(β异构体)，如下结构1所示，为核苷的同系物，属于细胞周期特异性抗肿瘤药。吉西他滨是一种有效的抗癌(“抗肿瘤”或“细胞毒性”)药物，归类为抗代谢药，是一线抗肿瘤药物。1996年，美国FDA批准了礼来公司(Eli Lilly and Company)研发的盐酸吉西他滨(商品名为Gemzar)作为治疗胰腺癌的一线药物，1998年又批准该药用于治疗非小细胞肺癌。2009年的全球销售份额在17亿美元，而其专利已于2010年过期。吉西他滨可以选择性抑止癌细胞DNA和RNA合成，从而导致癌细胞死亡。它可用于抗胰腺癌，肺癌，非小细胞肺癌，膀胱癌，软组织肉瘤，转移性乳腺癌和卵巢癌，以及潜在用于抗其他肿瘤。

该药适用于治疗不能手术的晚期或转移性胰腺癌以及治疗局部进展性或转移性非小细胞肺癌，此外，该药还可以用于治疗中、晚期非小细胞肺癌，以及胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌和其他实体肿瘤(郭冬梅，李冲等，“吉西他滨临床引用进展”，《中国中医药现代远程教育》第9卷第13期，2011年7月)。盐酸吉西他滨作用机制独特，主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，具有抗瘤谱广、与其他化疗药物无交叉耐药，毒性反应无叠加等特点(van Moorsel,C.J.A.,G.J.Peters,and H.M.Pinedo,Gemcitabine:Future Prospects of Single-Agentand Combination Studies.The Oncologist,1997.2(3):p.127-134；Cerqueira,N.M.F.S.A.,P.A.Fernandes,and M.J.Ramos,Understanding Ribonucleotide ReductaseInactivation by Gemcitabine.Chemistry–A European Journal,2007.13(30):p.8507-8515)。它是迄今为止唯一一个被FDA批准治疗晚期胰腺癌的一线药物。

但是，吉西他滨(盐酸吉西他滨)没有药丸的形式，使用不便，只能由静脉大剂量注射(一次可多达数百到一千毫克)，每周一次，长达数月。尽管吉西他滨能有效抗癌，但由于使用剂量高，造成不少毒副作用。常见副作用(发生在30％以上的使用患者)：流感样症状(肌肉疼痛，发热，头痛，畏寒，乏力)，发烧(6-12小时内首次剂量)，疲劳，恶心(轻度)，呕吐，食欲差，皮疹，低白细胞计数(增加感染的风险)，低血小板计数(增加出血风险)，低红细胞计数(贫血症，疲倦，乏力，气短)，胳膊、腿或身体的其他部位肿胀，该药物还可能对肝脏和肾脏的功能有不良影响。