[发明专利]具有抗肿瘤活性的氯氧喹衍生物

说明书

本申请是2013年12月5日提交的中国专利申请号2013106521915的分案申请，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及一类具有抗肿瘤活性的氯氧喹衍生物，还涉及此类氯氧喹衍生物的制备方法，以及它们在制备抗肿瘤的药物中的应用。

背景技术

7-氯-4-氧代-喹啉，一般被人们称为氯氧喹，分子式为：C₉H₆ClNO，分子量：179.6，熔点为282-285℃，性状为白色或类白色粉末，其化学结构式如下：

该化合物具有互变异构性，其互变异构体为7-氯-4-羟基-喹啉，二者变化关系如下：

已知氯氧喹是吉林省通化茂祥制药有限公司自行研制开发的国家抗癌新药，属化学药品第一类。该药被列入国家“1035”工程和国家“九五”科技攻关计划；2002年4月，通过科技部生命科学技术发展中心验收；2002年9月，获得了国家知识产权局颁发的“发明专利证书”。2003年4月23日获得国家药品监督管理局颁发的两个新药证书(原料药和胶囊剂)及两个药品注册批件。

早在1946年，Hammer和Surrey就报道了以间氯苯胺和草酰乙酸二乙酯为原料，经缩合、闭环、脱羧等反应合成7-氯-4-羟基-喹啉的方法(J.Am.Chem.Soc.68(1946)113-116)。随后，Roberts和Price报道了一种收率更高的合成路线，即以间氯苯胺和乙氧基亚甲基丙二酸二甲酯为原料，经缩合、关环、脱酸等反应合成7-氯-4-羟基-喹啉的方法，三步反应的总收率高达75％(J.Am.Chem.Soc.68(1946)1204-1208)。与前一方法相比，该方法具有两个方面的优点：(1)关环反应没有5-氯取代的异构体产生；(2)反应总收率高。2009年，Langer等报道了一条更简便的合成路线，即以间氯苯胺和丙二酸亚异丙酯为原料，经缩合和关环两步反应即可得到7-氯-4-羟基-喹啉，该路线对于苯环上具有对称取代卤素原子的苯胺原料，收率较高，但该方法对于苯环单取代的苯胺，则会生成5取代的异构体(Synthesis 1(2009)69-78)。

氯氧喹目前以口服胶囊的形式用于临床抗肿瘤治疗，临床证实其有较广抗瘤谱，尤其对于晚期乳腺癌和非小细胞肺癌更为显著，能明显延长生存期，提高生活质量，且具有毒副反应轻微，无一般抗癌药的骨髓抑制和免疫抑制作用，服用方便的特点。

此外，服用氯氧喹患者在接受放射治疗时疗效也更明显，分析可能同时具备辐射增敏的作用。

氯氧喹的抗肿瘤作用机制是通过对肿瘤细胞DNA模板的损伤造成癌细胞内溶酶体增大增多，导致破裂，释放多种水解酶，从而引起癌细胞自溶死亡。

然而，氯氧喹作为我国化学一类抗肿瘤创新药物，目前存在两方面的问题：(1)氯氧喹原料药在水中溶解度很小，所以临床上无法采用注射剂的形式给药。目前临床上采用口服胶囊的制剂形式，限制了其体内生物利用度以及抗肿瘤疗效的发挥。因此，亟待解决该类化合物的溶解性问题。(2)目前氯氧喹对S180肉瘤和艾氏癌实体型的荷瘤小鼠模型抗肿瘤抑瘤率仅为30％左右，其抗肿瘤活性有待提高。

故有必要以氯氧喹为先导物，寻找具有新的生物学活性特点的衍生物，以求获得优于原药物的新抗癌药供临床应用。

发明内容

目前仍然需要寻找新型具有抗肿瘤活性的氯氧喹类化合物以供临床应用。本发明发现具有通式I所示的化合物具有令人期待的抗肿瘤活性。本发明基于此发现而得以完成。

本发明第一方面提供了以下式I化合物：

及其药学可接受的盐、溶剂合物、前药，其中

R¹选自氢、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_1-6烷基-苯基，其中所述的烷基、烯基、炔基和苯基可任选被卤素、硝基、氰基、羟基、-C_1-6烷氧基、苯基取代；

R³选自氢、-CONHR₃₁、-COOR₃₂，其中所述R₃₁和R₃₂各自独立选自-C_1-6烷基和-C_1-6烷基氨基，其中所述氨基任选被1～2个-C_1-6烷基取代；