[发明专利]一种新的吡嗪衍生物及其制备方法和医药应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种吡嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，也涉及该吡嗪类衍生物的制备方法，还涉及该吡嗪类衍生物或其组合物在制药或医疗方面的应用。

背景技术

四甲基吡嗪(川芎嗪，TMP)是从中药川芎中分离的一种生物碱，临床用于治疗冠心病、心绞痛和缺血性脑血管病(包括脑血栓、脑栓塞)等。TMP药理活性很多。首先，TMP抗凝作用明显。TMP可以明显抑制LPS诱导的纤溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)蛋白及其mRNA在内皮细胞的表达(Song,et al.Chinese Medical J.2000,113:136)，低剂量时能抑制磷脂肌醇的分解和血栓素A2(TXA2)的形成，高剂量时通过结合糖蛋白IIb/IIIb抑制血小板聚集(Shen,et al.Thromb Res.1997,88:259)。TMP也可以直接溶栓。大鼠动脉和静脉血栓模型皆证明TMP具有抗血栓作用(Liu and Sylvester,Thromb Res.1990,58:129)，其抗血栓作用可能与TMP抑制血小板活性有关，包括抑制胞内Ca²⁺活性，抑制磷酸二酯酶活性，提高胞内cAMP水平以及减少血小板表面糖蛋白IIb/IIIa的暴露等(Liu and Sylvester,Thromb Res.1994,75:51)。

更重要的是TMP具有明显的神经细胞保护作用。TMP能显著改善MCAo引起的大鼠脑细胞缺血损伤，清除人中性粒细胞产生的自由基。TMP还通过调节Bcl-2和Bax表达减少细胞凋亡从而保护神经细胞(Hsiao,et al.Planta Med.2006,72:411-417.；Kao,et al.Neurochem Int.2006,48:166)。TMP同时也是一种钙通道阻滞剂，能促进钾通道开放，抑制钙离子内流，抑制自由基生成，超氧化物岐化酶(SOD)活性增强，抑制脂质过氧化反应，抑制炎症反应(Zhu,et al.Eur.J.Pharamacol.2005,510:187)。

丹参素(DSS)为中药丹参的主要活性成分之一，在临床上广泛应用于治疗心血管病、改善心功能、冠脉循环、抗凝血、改善微循环等疾病，此外还具有抗炎、抗肿瘤、抗脑血栓和保肝等活性。邻二酚羟基及α-羟基羧酸的结构，使丹参素极易氧化变质，不易保管与贮藏。丹参素结构中的极性基团，能够和葡萄糖醛酸等键合随尿液排出体外，故其体内的半衰期非常短，生物利用度仅为9.53-14.18％，需要反复给药，限制了临床应用(王庭芳，药学实践杂志，29(2)：83-87，2011)。

咖啡酸(Caffeic acid)属于多羟基苯乙烯酸类化合物，在西红柿、胡萝卜、草莓、蓝莓、谷类等多种植物性食物以及中草药中广泛存在。咖啡酸具有抗炎、抗菌、抗病毒、升高白细胞及血小板等多种药理作用，因而可以用于与氧化应激、炎症反应、病毒感染等相关的多种疾病，如心血管疾病、脑组织损伤、人免疫缺陷病毒(HIV)感染的预防和治疗以及白细胞减少症和血小板减少症(Prasad N R,et al.J Photochem Photobiol B,2009,95(3):196-203)。咖啡酸虽具有较好的药理作用，但也非常容易发生氧化变质，不便保管和贮藏。其结构中含有酚羟基和羧基，能够以葡萄糖醛酸和硫酸结合物等随尿液排出体外(Gumbinger H G,et al.Planta Med,1993,59(6):491-493)，在体内的半衰期也非常短，需反复给药，限制了临床应用。

氧化应激是指当机体在遭受各种有害刺激时，氧化系统和抗氧化系统失衡，氧化程度超出氧化物的清除能力，从而致使组织损伤。氧化应激在多种疾病发病过程和老化过程中扮演着非常重要的角色。活性氧的累积能够引起核酸断裂、酶钝化、多聚糖解聚、脂质过氧化，最终导致组织损伤甚至死亡(Yan et al.Free Radic Biol Med.2013,62:90-101)。由于氧化应激使机体处于易损状态，同时也可以增强致病因素的毒性作用，可导致基因突变(Beck MA.Proe Nutr Soe.1999,58(3):707-711)。目前认为氧化应激与包括帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)在内的多种神经退行性疾病都密切相关。