[发明专利]3,3’-二取代的3-吡咯氧化吲哚化合物及其不对称合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一系列手性的3，3′-二取代的3-吡咯氧化吲哚化合物，以及它们的不对称合成方法，属于有机合成领域。

背景技术

3，3’-二取代氧化吲哚是构成许多天然产物及药物的核心骨架，这些天然分子及药物分子中的大多数被发现具有很好的生物活性，是开发新药的重要来源。其中，3，3’-二取代的3-氨基氧化吲哚骨架更是广泛存在于很多的天然生物碱以及具有药物活性的化合物中，因此通过方法学研究构建此类化合物具有重要的意义。

目前，已报道的3，3’-二取代的3-氨基氧化吲哚化合物的不对称合成主要是通过亲核试剂对靛红亚胺的不对称加成反应，3-单取代氧化吲哚的不对称胺化和羟胺化反应，酰胺分子内的α-芳基化反应，多组分反应等方法实现。然而，C3位为含氮杂原子官能团取代的3-单取代氧化吲哚作为亲核试剂参与的不对称反应，用于构建手性的3，3’-二取代的3-氨基氧化吲哚化合物的报道还很少。尤其是，3-吡咯氧化吲哚作为亲核试剂参与的构建3，3’-二取代的3-吡咯氧化吲哚化合物的反应还未见报道。

发明内容

本发明的目的就是在于针对现有的不对称合成3，3’-二取代的3-吡咯氧化吲哚化合物领域的研究空白，合成一系列手性的3，3’-二取代的3-吡咯氧化吲哚化合物，并提供一种直接、有效的合成此类化合物的方法，使其具有反应条件温和、收率高、立体选择性也高的特点。

本发明所述的3，3’-二取代的3-吡咯氧化吲哚化合物的化学结构式为：

R1基表示氢，烷基或苯基；R2基表示氢，甲基或卤素；R3基表示氢或卤素；R4基表示烷基；R5基表示不同取代的芳基或烷基；Ar基表示不同取代的芳基或烷基。

其合成路线如下：

(1)结构通式为1的3，3’-二取代的3-吡咯氧化吲哚化合物的不对称合成路线：

将3-吡咯氧化吲哚、硝基烯烃以及手性催化剂A溶解于有机溶剂中，0℃下搅拌相应的时间，待反应完毕后，柱层析分离纯化得到化合物1。所述的有机溶剂为甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、1，1，1-三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯中的一种。

(2)结构通式为2的3，3’-二取代的3-吡咯氧化吲哚化合物的不对称合成路线：

将3-吡咯氧化吲哚、偶氮二甲酸二酯和手性催化剂(DHQ)2PHAL溶解于有机溶剂中，室温下搅拌相应的时间，待反应完毕后，柱层析分离纯化得到化合物2。所述的有机溶剂为甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、1，1，1-三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种。

(3)结构通式为3的3，3’-二取代的3-吡咯氧化吲哚化合物的不对称合成路线：

将3-吡咯氧化吲哚、N-取代马来酰亚胺和手性催化剂B溶解于有机溶剂中，室温下搅拌相应的时间，待反应完毕后，柱层析分离纯化得到化合物3。所述的有机溶剂为甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、1，1，1-三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚，乙酸乙酯中的一种。

(4)结构通式为4的3，3’-二取代的3-吡咯氧化吲哚化合物的不对称合成路线：

将3-吡咯氧化吲哚、苯基丙烯基酮和手性催化剂奎宁溶解于有机溶剂中，室温下搅拌相应的时间，待反应完毕后，柱层析分离纯化得到化合物4。所述的有机溶剂为甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、1，1，1-三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃中的一种。

(5)结构通式为5的3，3’-二取代的3-吡咯氧化吲哚化合物的不对称合成路线：

将3-吡咯氧化吲哚、N-叔丁基醛亚胺前体、手性催化剂C溶解于有机溶剂中，加入饱和的碳酸钠水溶液，在0℃到室温的条件下搅拌相应的时间，待反应完毕后，二氯甲烷萃取，旋干溶剂，柱层析分离纯化得到化合物5。所述的有机溶剂为甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃中的一种。

(6)结构通式为6的3，3’-二取代的3-吡咯氧化吲哚化合物的不对称合成路线：

将3-吡咯氧化吲哚、多聚甲醛和手性催化剂A溶解于有机溶剂中，0℃下搅拌相应的时间，待反应完毕后，柱层析分离纯化得到产物6。所述的有机溶剂为甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃，乙腈，乙醚中的一种。