[发明专利]烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及分子靶向抗肿瘤药物，具体涉及烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型及其制备方法和应用。

背景技术

烟酰胺类衍生物(aptinib)，分子式C₂₄H₂₃N₅O，化学名称为N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺，是一种分子靶向抗肿瘤药物，是一种典型的小分子血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，可用于治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌以及乳腺癌等。中国发明专利CN101676267公开了上述烟酰胺类衍生物甲磺酸盐(分子式C₂₄H₂₃N₅O·CH₄O₃S)的制备方法及应用。根据CN101676267中所述方法获得的烟酰胺类衍生物甲磺酸盐(以下简称“烟酰胺类衍生物甲磺酸盐针状固体”以示区分)为无水物，其为针状固体，并且其具有吸湿性。如本领域技术人员所知，特别吸湿的固体在药物加工条件下难于制成制剂，而针状固体因易携带大量静电，从而显得非常粘稠、流动性差。因此，需要具有优越的物理化学特性的烟酰胺类衍生物甲磺酸盐的晶型，其可有利地在药物加工和药物组合物中使用。

众所周知，同一药物的不同晶型，其稳定性以及生物利用度等方面可能会存在明显差异，从而影响药物的疗效。因此，研发更利于药物加工和药物组合物中使用的烟酰胺类衍生物的新晶型，并为固体药物的疗效研究提供更多的定性定量信息具有非常重要的意义。

发明内容

本发明所要解决的问题是现有烟酰胺类衍生物甲磺酸盐的形状和吸湿性不利于药物加工和在药物组合物中使用，研发烟酰胺类衍生物的新晶型，为固体药物的疗效研究提供更多的定性定量信息的问题。

为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是提供一种烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型，其XRPD图谱在2θ＝5.34、10.341、14.438、15.841、17.32、18.301、18.68、19.005、19.577、20.26、21.161、21.859、22.379、23.04、23.5、24.177、24.959、25.881、26.641、27.18、28.3、28.999、29.501、31.96、32.258、33.999、36.798、37.38、41.297处具有衍射峰，其中2θ值的误差范围为±0.2。

在本发明所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型中，其XRPD图谱如附图1所示。

在本发明所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型中，含水量为2.5～4.5％，优选地，本发明所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型为一水合化合物。

本发明还提供了一种制备本发明所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型的方法，包括以下步骤：将烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐投入到有机溶剂中，所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐与所述有机溶剂的配比为1:150-250g/ml，优选地所述配比为1:200g/ml，在室温-35℃下摇床震荡，然后过滤、真空干燥，得白色粉末即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型，优选地，所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型为一水合化合物。

在上述方法中，所述有机溶剂为醇类、醚类、酯类、酮类、脂肪烃类、芳香烃类有机溶剂的任一种，或者上述任意两种或者两种以上以任意比例的混合。

在上述方法中，所述醇类有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇或上述任意两种或者两种以上以任意比例的混合；

所述醚类有机溶剂为异丙醚或甲基叔丁基醚；

所述酯类有机溶剂为乙酸乙酯或乙酸丁酯；

所述酮类有机溶剂为丁酮或4-甲基-2-戊酮；

所述脂肪烃类有机溶剂为正庚烷；

所述芳香烃类有机溶剂为甲苯。

本发明还提供了一种制备上述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型的方法，包括以下步骤：将烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶解于甲醇中，所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐与所述甲醇的配比为1:25-35g/ml，优选地所述配比为1:30g/ml，然后滴加异丙醚、甲基叔丁基醚或乙腈，当发现有固体析出时停止滴加异丙醚、甲基叔丁基醚或乙腈，将上述反应液静止至得到类白色固体，将类白色固体过滤，真空干燥得到白色粉末即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型，优选地，所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型为一水合化合物。