[发明专利]一种新型头孢类抗感染药物的酶促合成工艺

说明书

本发明涉及一种新型头孢类抗感染药物的酶促合成工艺，其以TDA为原料，经制备TDA盐酸化物提纯，再制成TDA钠盐，直接在水相中在固定化青霉素酰化酶的作用下酶促合成头孢西酮钠。本发明的酶促合成方法简化了操作步骤，反应在水相中进行，反应条件温和，副产物少，大大降低了能耗和有机废水的排放，降低了成本，对环境污染小，具有更好的环保性，使工艺符合产业化的要求；而且在产品收率和纯度上都有很大提高，产品纯度为99.9％以上，总收率在90％以上。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种新型头孢类抗感染药物头孢西酮钠的酶促合成工艺。

背景技术

头孢西酮钠(Cefazedone)属于第一代注射头孢类抗生素，对各种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌包括金黄色葡萄球菌、链球菌、肠道球菌的疗效均优于同类药物—头孢唑啉和头孢噻吩，耐药性亦明显优于后者，是经典的广谱抗生素，抗菌谱广，临床应用广泛。在国外7个国家、35个医院参加的共计732例患者的临床研究试验结果表明，头孢西酮对于革兰式阳性菌和阴性菌引起的泌尿系统感染、呼吸道感染、外科-皮肤感染、妇科感染、胆道-腹部感染、各种复杂感染以及在新生儿的预防和治疗作用的有效率均在90％以上。

头孢西酮钠的化学名称为(6R,7R)-7-(2-(3,5-二氯-4-氧代-1(4H)-吡啶基)乙酰氨基)-3-(((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠，其分子式为：C₁₈H₁₄Cl₂N₅NaO₅S₃；其结构式为：

现有技术合成头孢西酮钠的制备方法有多种途径，在美国专利US5945414中公开了头孢西酮的合成方法，先由戊二酰基7-ACA为原料与硫醇在水溶液中在温度为90℃条件下反应2-10小时，生成的化合物经过去酰化得到目标产物。该工艺原料戊二酰基7-ACA不易购得，需要脱保护基，步骤繁琐，反应温度高，副产物较多，产品收率和纯度差，不适合工业化生产。专利DE 2345402报道了头孢西酮合成工艺为：7-氨基头孢烷酸叔丁酯和3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸通过二环己基碳二亚胺(DCC)在二氯甲烷中得到7-头孢烷酸叔丁酯，用三氟乙酸水解得到相应的游离酸，最后与5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇通过NaHCO₃在热的水和丙酮混合液缩合反应而得；该合成路线的步骤较长，使用价格昂贵、毒性大的三氟乙酸、DCC等试剂，反应过程复杂，最终产品的收率低，使得整个合成过程的成本较高。

以上合成的起始原料不易得到，不适合工业化生产；目前常用7-ACA为起始原料进行头孢西酮的合成，主要有两种合成工艺：

第一种路线为：以3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸为起始原料，与三氯乙酰氯成酸酐后与硅烷化的7-ACA形成7-位取代中间体，再在碱性条件下与1-甲基噻二唑-5-硫醇缩合得到头孢西酮，具体合成路线如下：

第二种路线：首先7-ACA与1-甲基噻二唑-5-硫醇发生硫取代反应生成3-位取代中间体，再与3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸缩合生成头孢西酮，具体合成路线如下：

上述两种工艺路线中，路线一的合成主要是从7-ACA的7-位开始的，而路线二是从7-ACA的3-位开始合成的，路线二合成头孢西酮收率(71.5％)稍高于路线一(60％)，但路线二的不足之处是1-甲基噻二唑-5-硫醇与7-ACA反应的副产物一直伴随到终产物中，而且很难找到合适的纯化方法，这样其合成成本就会相应提高，不适合工业化生产。