[发明专利]一种口服胰岛素肠溶制剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种口服胰岛素肠溶制剂的制备方法，特别涉及到一种以介孔二氧化硅作为载体制备口服型胰岛素肠溶缓释制剂的方法。

技术背景

随着社会的发展，人们生活水平的不断提高，加之运动量减少，不良的饮食习惯，导致现代越来越多的人罹患糖尿病。据统计，全球60亿人口中，有将近5％的人患有糖尿病，预计未来20年内，将继续呈增长趋势。胰岛素是目前治疗Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病的首选药物，由于胰岛素是蛋白多肽类激素，经口服给药时，很容易受胃肠蛋白酶的破坏，所以，目前胰岛素的给药形式多为注射给药。许多糖尿病患者必须长期皮下注射给予胰岛素，这就导致了此种给药途径的很多弊端，患者长期注射，痛苦不堪，心理和生理上产生巨大的压力。

因此，国内外越来越多的研究者致力于非注射型胰岛素的研究，口服胰岛素制剂更是他们研究的重点。

目前胰岛素口服制剂多为寻找胰岛素的稳定剂，吸收促进剂，以及高分子作为载体并加入蛋白酶抑制剂的纳米粒，微囊，脂质体复乳等。随着研究的进展，人们发现脂质体作为载体不够稳定，易于聚集融合，使被包裹药物的吸收变得困难。但是仍有很多研究人员认为脂质体作为口服载药系统是值得商榷的，他们认为脂质体包裹后并不能够使口服吸收变得容易，且对吸收的影响也不可预测和重现，所以口服胰岛素脂质体依然是个有争议的课题。

本发明基于目前胰岛素口服制剂存在的诸多问题，以介孔二氧化硅作为胰岛素的载体，利用介孔二氧化硅对胰岛素产生的物理吸附作用，形成载药微粒，再运用纤维素类肠溶包衣材料对其进行包衣，以期望胰岛素在胃液中得到保护，而在肠道内释放吸收的效果，从而实现经口服肠道给药，以此来减轻传统注射胰岛素带来的痛苦和不便。

发明内容

本发明涉及一种口服胰岛素肠溶制剂的制备方法。

首先将将胰岛素溶于一定pH值的盐酸溶液中，后将介孔二氧化硅真空活化1～12小时后按照一定比例分散于此溶液中，在适宜温度下吸附载药6～24小时；采用离心或过滤方式将负载胰岛素的二氧化硅从盐酸溶液中分离出来，然后以一定浓度分散于丙酮中，再向丙酮溶液中加入一定量的纤维素衍生物类肠溶包衣材料，待肠溶包衣材料完全溶解后将此丙酮溶液注入到含有一定浓度的PVA水溶性溶液中，沉积包衣反应30～180分钟，然后采用离心或过滤方式将包衣后的负载胰岛素的二氧化硅分离出来，冷冻干燥，再配以合适辅料和成型技术制备成散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、混悬剂、丸剂等口服肠溶制剂。

本发明的优点：

1本发明工艺流程简单，操作简便，重现性好，成本低廉，易于放大至产业化生产。

2本发明所得胰岛素为口服肠溶性胰岛素制剂，可改善由于长期注射胰岛素给糖尿病患者带来的不便和痛苦。

3本发明以介孔二氧化硅为载体，具有成本低廉、载药量高的优点，一定程度上降低了目前口服胰岛素的生产成本。

具体实施方案

下面对本发明的实施例作进一步详细描述：首先将将胰岛素溶于一定pH值的盐酸溶液中，后将介孔二氧化硅真空活化1～12小时后按照一定比例分散于此溶液中，在适宜温度下吸附载药6～24小时；采用离心或过滤方式将负载胰岛素的二氧化硅从盐酸溶液中分离出来，然后以一定浓度分散于丙酮中，再向丙酮溶液中加入一定量的纤维素衍生物类肠溶包衣材料，待肠溶包衣材料完全溶解后将此丙酮溶液注入到含有一定浓度的PVA水溶性溶液中，沉积包衣反应30～180分钟，然后采用离心或过滤方式将包衣后的负载胰岛素的二氧化硅分离出来，冷冻干燥，再配以合适辅料和成型技术制备成散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、混悬剂、丸剂等口服肠溶制剂。

所述溶解胰岛素的盐酸溶液pH值为0.6～3.0，胰岛素在盐酸溶液中的浓度为0.2～3mg/ml。

所述介孔二氧化硅孔径为2～50nm，平均粒径不超过5000nm。

所述二氧化硅的真空活化的真空度为5～100Pa，温度为常温。

所述盐酸溶液中的胰岛素与二氧化硅浓度比为1:1～1：9。

所述吸附载药的温度为10℃～40℃。

所述负载胰岛素的二氧化硅在丙酮中分散浓度为10mg/ml～50mg/ml。

所述丙酮溶液中溶解的纤维素衍生物类肠溶包衣材料具体包括邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、乙酸纤维素苯三酸酯(CAT)和羟丙甲纤维素肽酯(HPMCP)这三种中的任何一种；其在丙酮中的浓度为1mg/ml～18mg/ml；丙酮溶液与PVA水溶液的体积比为1:1～1:10。