[发明专利]一种索非布韦的中间体化合物的合成方法在审

专利信息
申请号: 201510404995.2 申请日: 2015-07-10
公开(公告)号: CN104987355A 公开(公告)日: 2015-10-21
发明(设计)人: 王其安;叶方国;叶敏 申请(专利权)人: 上海同昌生物医药科技有限公司
主分类号: C07H19/073 分类号: C07H19/073;C07H1/00
代理公司: 上海申新律师事务所 31272 代理人: 竺路玲
地址: 201500 上海市金山*** 国省代码: 上海;31
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摘要:
搜索关键词: 一种 索非布韦 中间体 化合物 合成 方法
【权利要求书】:

1.一种如式(Ⅰ):

所示的索非布韦的中间体化合物的合成方法,其合成路线为:

包括以下步骤:

(1)以(3R,4R,5R)-3-氟-二氢-4-羟基-5-羟甲基-3-甲基呋喃-2(3H)-酮为起始原料,与特戊酰氯发生反应,生成中间产物(Ⅻ);

(2)将中间产物(Ⅻ)还原成中间产物(XIII);

(3)将中间产物(XIII)与特戊酰氯反应,生成中间产物(XIV);

(4)将中间产物(XIV)与溴化氢醋酸溶液反应,生成中间产物(XV);

(5)将中间产物(XV)与尿嘧啶进行Silyl-Hilbert-Johnson反应,生成中间产物(XVI);

(6)将中间产物(XVI)与甲醇钠反应,得到目标产物:如式(Ⅰ)所示的索非布韦的中间体化合物。

2.根据权利要求1所述的索非布韦的中间体化合物的合成方法,其特征在于,所述步骤(1)为:在反应容器中加入一定量的(3R,4R,5R)-3-氟-二氢-4-羟基-5-羟甲基-3-甲基呋喃-2(3H)-酮和乙腈;将反应液降温至0℃,然后在0℃下滴加一定量的特戊酰氯;滴加完后,加入4-二甲氨基吡啶;然后,升温至10~15℃,搅拌反应1小时;滴加一定量的三乙胺,滴加时,温度控制在10~15℃;滴毕,升温至常温反应,直至反应完全,后处理,得中间产物(Ⅻ)。

3.根据权利要求1所述的索非布韦的中间体化合物的合成方法,其特征在于,所述步骤(2)为:氮气保护下,在干燥的1号反应容器中加入一定量的红铝和甲苯;降温至-15℃~-10℃,缓慢滴入一定量三氟乙醇;滴加时,温度控制在-12℃~-8℃;滴毕,升温至室温搅拌一小时,得到活化好的红铝溶液;氮气保护下,在干燥的2号反应容器中加入一定量的中间产物(Ⅻ),甲苯和醋酸丁酯;降温至-15℃~-10℃,缓慢滴入上述活化好的红铝溶液;滴加时,温度控制在-12℃~-8℃;滴毕,搅拌至反应完全,后处理,得中间产物(XIII)。

4.根据权利要求3所述的索非布韦的中间体化合物的合成方法,其特征在于,所述后处理包括:将反应液倒入盐酸萃灭,分液,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,旋干。

5.根据权利要求1所述的索非布韦的中间体化合物的合成方法,其特征在于,所述步骤(3)为:在干燥的反应容器中加入一定量的中间产物(XIII)和乙腈;降温至0℃,滴加一定量的特戊酰氯;滴加时,控温在0℃;滴毕,加入一定量的4-二甲氨基吡啶;将反应液升温至10~15℃,搅拌反应1小时;滴入一定量的三乙胺,滴加时,控温在10~15℃;滴毕,升温至常温反应,直至反应完全,后处理,得中间产物(XIV)。

6.根据权利要求2或5所述的索非布韦的中间体化合物的合成方法,其特征在于,所述后处理包括:加入乙酸乙酯,搅拌,过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤;合并滤液,有机层分别用饱和碳酸钠、食盐水洗涤;有机层减压浓缩。

7.根据权利要求1所述的索非布韦的中间体化合物的合成方法,其特征在于,所述步骤(4)为:在干燥的反应容器中加入一定量的中间产物(XIV)和二氯甲烷;将反应液降温至0℃,滴加一定量的溴化氢醋酸溶液;滴加时,控温在0-5℃;滴毕,升温至常温搅拌反应,直至反应完全,后处理,得中间产物(XV)。

8.根据权利要求7所述的索非布韦的中间体化合物的合成方法,其特征在于,所述溴化氢醋酸溶液为33%的溴化氢醋酸溶液。

9.根据权利要求1所述的索非布韦的中间体化合物的合成方法,其特征在于,所述步骤(5)为:在干燥的1号反应容器中加入一定量的尿嘧啶,六甲基二硅基氮烷和硫酸铵;将混合物加热升温至回流,反应15h,至体系溶清;减压浓缩至干,氯苯带蒸,所得产品A待用;在干燥的2号反应容器中依次加入一定量的中间产物(XV),上述所得产品A,四氯化锡和氯苯;将混合物升温至80℃反应,直至反应完全,降温至10-20℃,后处理,得中间产物(XVI)。

10.根据权利要求1所述的索非布韦的中间体化合物的合成方法,其特征在于,所述步骤(6)为:将一定量的中间产物(XVI),甲醇和甲醇钠加入到反应容器中;将混合物加热至60℃反应,直至反应完全,降温至室温,加入一定量的异丁酸,搅拌,过滤,滤液浓缩干;加入乙酸乙酯,搅拌析出固体;抽滤,滤饼再用异丙醇热打浆,得到目标产物:如式(Ⅰ)所示的索非布韦的中间体化合物。

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