[发明专利]一种索非布韦的中间体化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的合成方法，尤其涉及一种索非布韦的中间体化合物的合成方法。

背景技术

索非布韦是美国吉利德科学公司新研发的抗丙肝专利药物,其化学名为：(S)-2-[(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1-基)-4-氟代-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基]丙酸异丙酯,结构式如下：

是首个获批可用于丙型肝炎全口服治疗方案的药物。该产品于2013年12月得到美国食品药品管理局的批准，于2014年1月获得欧盟批准。目前，索非布韦被视为治疗丙肝的突破性药物，其治愈率超过90％。

根据世界卫生组织2014年4月发布的《丙肝筛查治疗指南》，据估计全球目前约有1.85亿人感染了丙肝，每年大约有35万人因此死亡。独立分析公司Datamonitor Healthcare在2013年发布的报告估计，在未来9年，丙型肝炎治疗市场规模预计将增长230％。分析师们预测索非布韦2016年的销售额将达到150亿美元。

2014年9月，美国吉利德科学和7家印度仿制药生产商签署非独占特许权协议，允许其生产丙肝药物索非布韦片以及雷迪帕韦+索非布韦片固定剂量组合片剂并出售给超过91个发展中国家。这将进一步拓宽了索非布韦的全球销售市场。

丙肝明星药索非布韦，重新定义了丙型肝炎的临床治疗标准，开启了全口服护理的新时代，具有广阔的市场前景。因此，索非布韦的上游关键中间体也将面临巨大的市场需求。

现有技术中，索非布韦的制备方法已现于诸多报道，例如美国专利US7429572B2、US7964580B2，PCT专利WO2006012440、WO2011123668、WO2011123668、WO2012012465和WO2013040492和中国专利CN104478976A、CN104558079A、CN104151352A等，以及J.Med.Chem.2010,53,7202–7218、J.Org.Chem.,2011,76(20),pp 8311–8319、J.Org.Chem.,2009,74(17),pp 6819–6824和J.Med.Chem.,2005,48(17),pp 5504–5508等文献分别披露了最终产品索非布韦及其关键中间体的制备方法。其中，一种关键的中间体化合物如式(Ⅰ)所示：

现有技术中，报道了中间体化合物(Ⅰ)的多种合成方法，这些方法使用胞嘧啶核苷为原料，涉及繁琐的保护和去保护反应，利用价格高昂的氟代试剂，如二乙氨基三氟化硫(DAST)等，通过氟代反应来合成中间体化合物(Ⅰ)，例如部分现有技术采用了以下合成路线：

这些方法通常效率非常低，总收率≤4％，因此不适合于工业化生产。针对此，部分现有技术采用了广泛应用于工业化生产的以下合成路线：

但是，该方法存在诸如路线长，生产周期长，产生三废多，原子经济性不高等的问题。因此，针对现有技术工艺中的缺陷，研发出一种合成路线简单易行，成本较低且环境友好的中间体化合物(Ⅰ)的合成方法，具有重大的意义。

发明内容

针对现有技术中的种种不足，本发明旨在提供一种索非布韦的中间体化合物的合成方法，所述中间体化合物如式(Ⅰ)所示：

所述合成方法的合成路线为：

所述合成方法包括以下步骤：

(1)以(3R,4R,5R)-3-氟-二氢-4-羟基-5-羟甲基-3-甲基呋喃-2(3H)-酮为起始原料，与特戊酰氯发生反应，生成中间产物(Ⅻ)；

(2)将中间产物(Ⅻ)还原成中间产物(XIII)；

(3)将中间产物(XIII)与特戊酰氯反应，生成中间产物(XIV)；

(4)将中间产物(XIV)与溴化氢醋酸溶液反应，生成中间产物(XV)；

(5)将中间产物(XV)与尿嘧啶进行Silyl-Hilbert-Johnson反应，生成中间产物(XVI)；

(6)将中间产物(XVI)与甲醇钠反应，得到目标产物：如式(Ⅰ)所示的索非布韦的中间体化合物。