[发明专利]一种合成双噻吩并嘧啶酮衍生物的方法

说明书

(一)技术领域

本发明属于有机化学领域，尤其涉及一种双噻吩并嘧啶酮衍生物，具体来说是一种制备双噻吩并嘧啶酮衍生物的方法。

(二)背景技术

多稠杂环化合物是一类具有广泛用途的化合物，特别是在医药和农药领域中具有举足轻重的影响。在医药领域，由于其大多具有良好的生物活性，如抗肿瘤(Heterocycles,1997,46:541-546)、降血压(Bioorg.Med.Chem.,2009,17(6):2351-2359)、抗菌(J Med Chem,2010,53(9):3558-3565)、抗炎(Pharm.Chem.J.,1995,29(2):124-126)和抗疟疾(Eur.J.Med.Chem.,2004,39(1):59-67)等活性，已成为有机化学和药物化学的研究热点(化学研究,2001,22(6):85-95)。一些多稠杂环化合物还可作为磷酸二酯酶1(PDEl)(Bioorg.Med.Chem.,2009,17(19):6796-6802)和磷酸二酯酶7(PDE7)的抑制剂(J.Med.Chem.,2014,57:9844-9854)。在农药领域，多稠杂环化合物类除草剂和杀虫剂因其大多具有高效、低毒、环境相容性好等特点，在农药研究方面仍将居于主导地位(新农药学报,2000,2,1-10)。此外，多稠杂环化合物在染料等方面也有重要应用(化工时刊,2006,20(2):58-62)。

其中，含有噻吩并噻吩结构化合物是一类具有良好应用前景的多稠杂环化合物，目前，噻吩并噻吩衍生物主要用于医药，农药，导电聚合物，液体和笼形晶体，有机导体和超导体，感光受体，光电子材料(非线性光学生色团)，染料等方面等(Adv.Heterocycl.Chem.2006,90:125-203.)。

目前，合成双噻吩并嘧啶酮类化合物的方法主要有以下三种：1)以含有异氰基噻吩衍生物为原料经分子内的环化缩合。该类反应底物普适性比较差。2)以噻吩并噻吩邻氨基酰胺为原料，在醋酸溶液下与酮反应。该类反应后处理方面比较繁琐。3)以噻吩并噻吩邻氨基甲酸酯为原料，与酸酐反应生成恶嗪酮后，再进一步与氨基化合物反应。该反应步骤多，后处理比较繁琐。

(三)发明内容

本发明提供了一种新的制备双噻吩并嘧啶酮衍生物的方法。即采用3,4-二氨基噻吩并[2,3-b]噻吩-2,5-二腈与酮或醛反应合成目标化合物。反应通式为：

其中：

R₁为氢、烷基、芳基，R₂为氢、烷基、芳基等。

本发明的制备双噻吩并嘧啶酮衍生物的方法包括如下步骤：

(一)将3,4-二氨基噻吩并[2,3-b]噻吩-2,5-二腈加入到反应介质中，之后加入酮(或醛)和催化剂。

(二)在加热装置中，反应物在室温至回流条件下搅拌反应，用薄层色谱检测反应进度。

(三)反应结束后，减压旋蒸除去大部分溶剂，冷却至室温，并加蒸馏水，抽滤，水洗至中性，得到固体。

(四)对步骤三得到的粗产品进行重结晶或者柱层析纯化，即得纯的目标化合物。

方法进一步优选为：

(一)将3,4-二氨基噻吩并[2,3-b]噻吩-2,5-二腈加入到1～500倍的反应介质中，反应介质较优但不仅限于醛、酮、甲苯、二甲基亚砜、二氧六环、卤代烷烃、乙醇、异丙醇等醇类。之后加入1～99倍的酮或醛和0.1～50倍的催化剂，催化剂采用碱，其中较优的是：氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠、醇钾。以上加料顺序不固定。

(二)在常规加热装置中，反应物在室温至回流条件下搅拌反应数秒至数天，以薄层色谱检测反应进度。加热方式包括外加热和微波加热。薄层色谱所采用的展开剂为：乙酸乙酯、石油醚、甲醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氢呋喃、正己烷，或者为其中两种或三种混合液。

(三)反应结束后，减压旋蒸除去大部分溶剂，冷却至室温，并加蒸馏水，抽滤，水洗至中性。

(四)对步骤三得到的粗产品进行重结晶，即得纯的目标化合物。重结晶的溶剂可以是，但不仅限于甲醇、乙醇、无异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、水、盐酸、硫酸水溶液、氢氧化钠水溶液。柱层析时采用硅胶柱或者氧化铝柱，洗脱剂为，但不限于乙酸乙酯/石油醚(1:1～1:10，体积比)、甲醇/氯仿(1:1～1:50，体积比)、二氯甲烷和丙酮。