[发明专利]一种合成吡唑并[3;4-d]嘧啶-4-酮类化合物的方法

说明书

本发明提供了一种制备吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮的新方法。即采用肼、亚甲基丙二腈与醛反应合成目标化合物，反应通式如下式。R¹为氢、烷基、芳基(烷基和芳基可以被一个或多个卤素、氰基、硝基、磺酰基、烷氧基等取代)，该取代基的数量和位置不限；R²为氢、烷基等；R³为氢、烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、磺酰基等；R⁴为烷烃。其中所述烷基可以是C1‑C10的烷基，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基等；芳基可以是C6‑C24芳基，优选为苯基、萘基等；烷氧基可以是C1‑C10的烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基等。反应采用常规加热方法，纯化方法为重结晶。本发明原料便宜易得、工艺简单、反应条件温和、后处理方便、产率高、脱氢过程无需添加氧化剂、便于工业化生产。

(一)技术领域

本发明属于有机化学领域，尤其涉及一种吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮，具体来说是一种制备吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮类化合物的方法。

(二)背景技术

吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮类化合物是一类具有良好生物活性的含氮杂环化合物，对吡唑并嘧啶酮类化合物的研究起源于二十世纪六十年代，最初发现，6-硝基呋喃取代的吡唑并嘧啶酮类化合物具有抗病毒和抗菌的作用，有文献报道了该类化合物具有抗癌(Anti-Cancer Drug Des.1999,14,451-459)、抗血吸虫病(J.Med.Chem.1981,24,610-613)、消炎(J.Org.Chem.2001,72,1043-1046.)、抗肥胖(Med.Chem.Comm 2013,4,456-462)、除草(有机化学,2004,24,1563-1568)、磷酸二酯酶抑制剂(J.Med.Chem.1997,40,4372-4377)等活性，之后又发现，该类化合物具有拮抗腺嘌呤核苷受体的活性，上世纪末，涌现出了一大批含有吡唑并嘧啶酮环化合物的PDE-5抑制剂，如DMPPO、WIN-65579、UK-122764、WIN-58237、sildenafil、vardenafil等，其中最为出名的是辉瑞公司的西地那非。5位苯环上取代具有一定电负性，但弱于环磷酸酯基的胺磺酰基，可以增强化合物与PDE-5的结合活性，胺磺酰基具有较为适合的电负性，可占据cGMP环磷酸酯与PDE-5结合的位点，并且更容易与酶结合，从而使得此类化合物在治疗男性功能勃起障碍方面具有良好的效果。

目前，合成吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮类化合物的方有很多，主要有以下方法：

1以5-酰胺基/乙氧酰基-4-吡唑甲酰胺为原料，直接高温环合；或者在高温高压下，与胺反应，合成吡唑并[3,4-d]嘧啶酮。

2以邻氨基吡唑甲酰胺为原料，在高温下与酰胺、胺、脒或脲环合；或者在常温下与原甲酸三乙酯长时间(36h)反应，合成吡唑并[3,4-d]嘧啶酮。

3以邻酰胺基吡唑甲腈为原料，在氢氧化钠-过氧化钠体系中，经过复杂的处理，可以得到产率中等的吡唑并[3,4-d]嘧啶酮。

4以邻氨基吡唑腈为原料，与各种羰基化合物如羧酸、羧酸酯、酸酐、酰胺、酮等在不同条件下反应，合成目标产物，反应条件除与酮在60℃反应外，几乎都采用回流的条件反应，催化剂采用酸性催化剂如盐酸、三氯氧磷、ZnCl₂等。

5以邻甲硫基亚硫酰胺吡唑甲酸酯为原料，在乙醇回流条件下，与剧毒的高纯度肼反应，合成吡唑并[3,4-d]嘧啶酮。

6以5-氨基吡唑为原料，与亚胺反应得到脒类化合物后，在高温回流条件下，合成吡唑并[3,4-d]嘧啶酮。

7以嘧啶酮为原料，如邻甲硫基嘧啶腈与肼反应，虽然副产物较多，但依然能够得到吡唑并[3,4-d]嘧啶酮；邻甲硫基嘧啶甲酰胺与肼反应，高温回流得到吡唑并[3,4-d]嘧啶酮。

虽然合成方法较多，但是都存在着一种或几种缺点，如反应温度高、副产物多、底物普适性差以及后处理比较繁琐等。