[发明专利]一种拉米夫定关键中间体手性异构体杂质的制备方法

说明书

本发明涉及一种拉米夫定关键中间体手性异构体杂质的制备方法，该方法采用化合物(1)与氯化亚砜反应后生成的氯化物与用六甲基二硅氮烷进行硅化保护后的胞嘧啶在碱性水溶液和相转移催化剂的共同作用下生成手性异构体杂质(2)，该杂质对于中间体(3)的质量研究以及拉米夫定的杂质谱研究和方法学验证具有重要的意义。化合物(1)       化合物(2)      化合物(3)。

技术领域

本发明涉及一种药物中间体化合物的制备方法，特别涉及一种拉米夫定关键中间体的手性异构体杂质的制备方法。

背景技术

拉米夫定(3-TC)，结构如下：

其英文名Lamivudine，化学名(2R，5S)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮，为核苷类逆转录酶抑制剂。拉米夫定由加拿大葛兰素威康公司开发，于1995年获美国FDA批准上市，目前在临床上用于治疗慢性乙型肝炎、失代偿期肝硬化及HIV感染。

拉米夫定合成过程中需要用到一个关键中间体化合物，即化合物(3)，结构如下：

化学名：5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊-2-甲酸孟酯，

WO 1995029174A1以及CN 1151146C两篇文献中，公开了化合物(3)的合成方法：

由于关键中间体化合物(3)在制备过程中可能混有其手性异构体化合物，即化合物(2)，结构如下：

化合物(2)如果较多的存留在中间体化合物(3)中，在后续反应中生成的拉米夫定右旋体具有严重的毒副作用，可抑制人体线粒体DNA的合成，引发周围神经病变，因此合成出高纯度手性异构体(2)对于中间体(3)和拉米夫定的质量研究和控制具有重要的意义。

未发现有文献报道高手性选择性和高收率制备手性异构体(2)的方法。

发明内容

本发明提供一种制备化合物(2)的方法，该方法可得到纯度高的化合物(2)，可以满足结构鉴定，杂质谱研究，方法学验证的要求，对于拉米夫定关键中间体化合物(3)和成品质量控制有重要的意义。

为此本发明提供一种化合物(2)的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1、化合物(1)与氯化亚砜反应生成氯化物；

步骤2、氯化物与用六甲基二硅氮烷硅化保护的胞嘧啶在碱性溶液和相转移催化剂的作用下反应生成化合物(2)。

其中，步骤1所述的氯化物结构如下：

其中，步骤2所述相转移催化剂选自：苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基在于，硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵。优选是苄基三乙基氯化铵。

其中，步骤2所述相转移催化剂与化合物(1)的摩尔比为1:1-20。优选为相转移催化剂与化合物(1)的摩尔比为1:1。

其中，步骤2所述的碱性水溶液选自：氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸锂的水溶液，优选氢氧化钠水溶液。所述碱性水溶液的浓度为10-60％。优选碱性水溶液的浓度为20％-50％，最优选碱性水溶液的浓度为30％。

其中，步骤1和步骤2均在有机溶剂中反应，有机溶剂选自：二氯甲烷，苯，甲苯，四氢呋喃，乙酸乙酯，丙酮，丁酮，叔丁醇等。