[发明专利]增强ALK‑TKI疗效、延缓其耐药的复合物及其制剂

说明书

技术领域

本发明属于医药用途领域，特别涉及增强ALK-TKI疗效、延缓其耐药的复合物及其制剂。

背景技术

肺癌是目前人类因癌症死亡的主要原因，近年来其发病率和死亡率不断上升。非小细胞肺癌(Non SmaLL CeLL Lung Cancer，NSCLC)占到了所有肺癌病例的80％-85％。目前NSCLC的个体化治疗备受关注。研究表明，棘皮动物微管相关蛋白4/间变淋巴瘤激酶(echinoderm microtubule-associated protein-like 4/anaplastic lymphoma kinase，EML4/ALK)在NSCLC的发生发展过程中起着非常重要的作用,EML4/ALK融合基因阳性的患者占所有NSCLC患者的3％-7％。对于EML4/ALK融合基因阳性的晚期NSCLC患者，2013年上市的肺癌分子靶向药物间变淋巴瘤激酶/酪氨酸激酶抑制剂(anaplastic lymphoma kinase/tyrosine kinase inhibitor,ALK-TKI)即克唑替尼，展现出了显著的治疗效果，一线治疗与化疗相比PFS从7个月提高到10个月，它可以显著延长该类患者的生存期，使部分晚期NSCLC患者的治疗获得了新的希望。AKK-TKI为代表的靶向药物对NSCLC患者的客观有效率达60％，无进展生存达8-10月，总生存显著延长。尽管EML4/ALK融合基因阳性的患者获益显著，但是这些患者往往在1-2年内出现对AKK-TKI的耐药，使得AKK-TKI的疗效降低。目前临床上尚未出现有效的，能够增强ALK-TKI疗效、延缓其耐药的药物。因此，发现有效的增强ALK-TKI疗效、延缓其耐药的药物具有非常重要的科学意义和临床价值。

水飞蓟宾(siLybin)是从植物水飞蓟(SiLybumMarianimL.S.L)果实中提取的有效成分，临床上主要用于治疗急慢性肝炎、肝硬变、脂肪肝、酒精引起的肝损伤、代谢中毒性肝损伤、胆结石和脾脏病等。现有技术对水飞蓟宾有许多研究，包括其用于治疗肺癌等用途的报道，但是对于其复合物的研究却较少；CN103933039公开了一种水飞蓟宾和索拉菲尼的药物组合物，其用于治疗原发性肝癌、肺癌和乳腺癌。但是现有技术还未见有关于水飞蓟宾或其盐与克唑替尼等ALK-TKI的复合物及其用于备增强ALK-TKI疗效、延缓其耐药的报道。

发明内容

本发明提供了一种增强ALK-TKI疗效、延缓其耐药的复合物及其制剂。

本发明提供一种增强ALK-TKI疗效、延缓其耐药的复合物，该复合物包括重量份数为12.5-50份的ALK-TKI和重量份数为7-70份的水飞蓟宾或其盐。

本发明所述的ALK-TKI优选克唑替尼或色瑞替尼，进一步优选ALK-TKI为克唑替尼。

克唑替尼对非小细胞肺癌的治疗有效率可达到60％，但是在服用克唑替尼1-2年后，也会出现耐药性使得克唑替尼的疗效降低。但是目前还未发现有任何药物可克服克唑替尼的耐药性，本发明经过大量的实验得出，水飞蓟宾或其盐与克唑替尼组成复合物后，可有效地逆转克唑替尼的耐药性，从而使得克唑替尼的疗效增强。

进一步改进的方案中，水飞蓟宾的盐优选水飞蓟宾葡甲胺、水飞蓟宾精氨酸或水飞蓟宾组氨酸。更进一步的优选，所述盐选自水飞蓟宾葡甲胺。

本发明所述的复合物中，克唑替尼的重量份数为17份，水飞蓟宾的重量份数为35份。当克唑替尼和水飞蓟宾的重量份数比为17:35时，对克唑替尼的增强效果最好，并且延缓其耐药的效果也最优。

本发明另一方面提供了由复合物和辅料制成的口服制剂，优选为片剂。该片剂为由片芯和包裹片芯的速释层组成的双层片剂，所述片芯为由水飞蓟宾或其盐与赋形剂制成的微囊；所述速释层由ALK-TKI和辅料制成。

上述片剂中，赋形剂选自胆甾醇棕榈酸酯、丙烯乙二醇、硬脂酸乳酸钠；辅料选自单硬脂酸钙、麦芽糊精、单葵酰基丙三醇和微粉硅胶；该双层片剂各成分的重量份数为：

片芯：