[发明专利]固体药物配制剂

说明书

本申请是申请日为2009年05月14日、发明名称为“固体药物配制剂”、申请号为200980117393.1的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种固体药物配制剂。更具体的，它涉及一种持续释放的固体药物配制剂，其包含(a)活性药品成分，特别是西洛他唑，(b)10-90重量％量的预凝胶化的淀粉，基于该配制剂的总重量，和(c)一种或多种肠溶性成分。

背景技术

持续释放的固体药物配制剂是有用的配制剂，因为它能够控制活性成分的血液浓度，来改进给药条件(例如降低给药频率)，来提高活性成分(其在活的生物体内具有短的半衰期)的持续时间，来降低活性成分(它在最小血液浓度和副作用发作浓度之间的浓度差是小的)的副作用，等等。

西洛他唑是下式(1)所示的6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮，其表现出对于血小板聚集高的抑制作用以及对于磷酸二酯酶的抑制作用，抗溃疡活性，降血压作用，消炎作用等，由此广泛的用作抗血栓形成剂，提高大脑循环的药剂，消炎药，抗溃疡药，抗高血压药，平喘药，磷酸二酯酶抑制剂等等。西洛他唑药片(其称作Pletaal和Pletaal(OTSUKA PHARMACEUTICAL CO.，LTD.))已经是待售的(JP-63(1988)-20235-B)。另外，西洛他唑还用于提高不同的缺血性疾病例如溃疡，疼痛和体寒(其是基于慢性动脉闭塞的症状)，因为西洛他唑还表现出外周血管舒张。

虽然常规的西洛他唑药片通常用于成年人每日两次的口服给药，但是令人期望的是用于过了中年稍老的患者(其是典型的遭受所述疾病的患者)来改进给药频率，优选开发其的一种持续释放的配制剂，其能够每日一次口服给药。另外，同样令人期望的是开发其的一种配制剂，其不那么受膳食的影响，因为西洛他唑药片易于受膳食的影响，即，当餐后给药时，与禁食给药相比，C_max增加了2.3倍，AUC增加了1.4倍。

另外，西洛他唑的血管舒张作用会产生有用的效果例如提高了血液流动，但是相反，它还会引起头痛或者心悸。一些患者服用西洛他唑一段时间后会遭受到作为西洛他唑副作用的头痛。为了减少头痛的发作，必需要降低西洛他唑的最大血浆浓度和另外开发一种持续释放的西洛他唑配制剂，其能够在重复给药时保持其足够有效的血浆浓度。

通常，口服药物配制剂必须通过胃(其是强酸区域)和通过肠(其是中性到碱性区域)。所以，为了开发一种持续释放的口服药物配制剂，必需考虑制造一种通过不同的pH区域来到达更低的胃肠道(更低的小肠和大肠)的药物。此外，为了能够每日一次给药或者保持有效的药物血浆浓度，降低C_max来减少副作用，甚至在配制剂到达更低的胃肠道之后，也必须从持续释放的配制剂来足够的释放药物。

包覆有肠溶性包衣的肠溶性配制剂被称作持续释放的配制剂，其具有在更低的胃肠道中持续释放的技术。但是，该技术需要包膜操作，来控制药物经由包衣的释放，因此制备方法是麻烦的。

另一方面，基质配制剂(其配制来使用甲基丙烯酸肠溶性聚合物进行持续释放)也是已知的，其被认为具有控制细节的药物释放的可能，这归因于肠溶性聚合物化合物急剧的pH响应。作为这样的配制剂的一个例子，已知的是这样的基质配制剂，其是通过压缩肠溶性聚合物化合物和药物的混合物来制备的(例如JP-4(1992)-43049-B，JP-6(1994)-199657-A，US4968508，US-2006/0159753-A)。但是，在这样的药片配制剂的情况中，它的表面积是小的，并且它的溶解度是低的。所以，包含难溶性药物(该药物的溶解速率较晚的)的配制剂在它的药物释放方面会有麻烦。

另外，JP-6(1994)-24991-A公开了一种配制剂，其是如下来制备的：将含有甲基丙烯酸共聚物S的粉末混合物与乙醇进行湿捏合，然后通过挤出造粒技术制备。这种配制剂是一种颗粒，其适于分散在胃肠道中，因此它能够减少个体之间在药物吸收方面的差异，这优于药片配制剂的情况。但是，在下面这样的情况中存在着制造问题，即，在基质配制剂中的肠溶性聚合物化合物的量增加到足以控制药物释放时的情况中。

虽然如上所述已经研究了多种用于控制药物释放的方法，但是在大部分方法中，药物释放速率在小肠中存在着发生变化的可能性，这归因于爆发现象或者肠道内pH变化。