[发明专利]含苯基磺酰基或烷基磺酰基的香豆素并吡唑衍生物制备与在抑制肿瘤中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及含苯基磺酰基或烷基磺酰基的香豆素并吡唑衍生物及其制备与在抑制肿瘤细胞中的应用。

背景技术

香豆素天然发现存在于黑香豆、香蛇鞭菊、野香荚兰、兰花中，具有新鲜干草香和香豆香，在医药领域具有重要的作用。有研究表明香豆素具有抗肿瘤；抗菌；抗真菌；抗凝血作用；降血糖；杀幼虫剂的作用。香豆素类药物是一类口服抗凝药物，香豆素类药物的作用是抑制凝血因子在肝脏的合成。香豆素类药物与维他命K的结构相似。香豆素类药物在肝脏与维他命K环氧化物还原酶结合，抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，维生素K的循环被抑制。可以说香豆素类药物是维生素K拮抗剂，或者是竞争性抑制剂。香豆素类化合物多数也具备重要的医药用途，如胡桐中的香豆素是强大的HIV-1逆转录酶抑制剂，作为艾滋病药物研制，美国FDA已经批准进入三期临床。

吡唑环是药物化学研究中常用的一类氮杂环，将其引入到药物中可有效地调节药物的理化性质，改善药物的药代动力学性质，提高药物的生物活性，这些引入哌嗪环的化合物由于大多具有高效的药理活性，因此可将它们开发成为临床药物。

本发明基于香豆素的抗癌活性，对其引入不同取代基的磺酰氯进行修饰，合成出一系列含苯基磺酰基或烷基磺酰基的香豆素并吡唑衍生物，并对它们进行抗癌活性测试。

发明内容

本发明涉及含苯基磺酰基或烷基磺酰基的香豆素并吡唑衍生物及其制备与在抑制肿瘤细胞中的应用。

本发明的技术方案如下：

一类含苯基磺酰基或烷基磺酰基的香豆素并吡唑衍生物，其特征是它有如下通式：

其中R为：

一种制备上述的含苯基磺酰基或烷基磺酰基的香豆素并吡唑衍生物的方法，其特征是它由下列步骤组成：

将4-羟基香豆素溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺中，将此反应液冷却至0℃以下。在0℃以下条件下，边搅拌边缓慢滴加POCl₃，待POCl₃加毕，将反应液缓慢升温至室温条件下搅拌0.5h后，然后升温至65-70℃搅拌反应6h。用TLC跟踪监测反应，当反应完毕后，将反应液倒入冰水混合物中并剧烈搅拌，有大量浅黄色固体1析出。将固体抽滤，并用5％的Na₂CO₃水溶液洗涤，将所得固体干燥，即得到中间体。

将步骤一中所得固体溶解在乙醇中，加完搅拌使其溶解充分，然后冷却至15-20℃，将配置好的溶液(85％的水合肼2mmol+三乙胺4mmol+60％乙醇10ml)在搅拌条件下，保持温度在15-20℃，缓慢滴加至反应液中。滴加毕，保持温度不超过25℃，搅拌反应12h。用TLC跟踪监测反应。将所得固体减压浓缩，所得固体用乙醇重结晶，即得到中间体2。

取化合物2溶解在无水二氯甲烷中，冷却至0℃以下，然后加入三乙胺，搅拌一段时间后，加入磺酰氯，在0℃以下搅拌反应10-12h，反应毕，减压蒸除溶剂，所得固体用乙醇重结晶，即得到对应的N-磺酰基香豆素并吡唑衍生物。

本发明的含苯基磺酰基或烷基磺酰基的香豆素并吡唑衍生物对肿瘤细胞具有明显的抑制作用。因此本发明的苯基磺酰基或烷基磺酰基的香豆素并吡唑衍生物可以应用于制备抗癌药物。

具体实施方式

通过以下实施例进一步详细说明本发明，但本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。

实施例一：2-(苯基磺酰基)色烯并[4，3-c]吡唑-4(2H)-酮(化合物1)的制备

将4-羟基香豆素0.06mmol溶解在46.2ml的无水N，N-二甲基甲酰胺中，将此反应液冷却至0℃以下。在0℃以下条件下，边搅拌边缓慢滴加POCl₃ 0.18mmol，待POCl₃加毕，将反应液缓慢升温至室温条件下搅拌0.5h后，然后升温至65-70℃搅拌反应6h。用TLC跟踪监测反应，当反应完毕后，将反应液倒入200g的冰水混合物中并剧烈搅拌，有大量浅黄色固体1析出。将固体抽滤，并用5％的Na₂CO₃水溶液洗涤，将所得固体干燥，即得到中间体。