[发明专利]含乙酰氨基氮杂环的香豆素并吡唑类化合物及其制备与在抑制肿瘤细胞中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及含乙酰氨基氮杂环的香豆素并吡唑类化合物及其制备与在抑制肿瘤细胞中的应用。

背景技术

香豆素类化合物是广泛存在于自然界的一类芳香族化合物，分布于许多植物和香料中，包括芸香科、伞形科、菊科、豆科、瑞香科、茄科等高等植物，在动物及微生物代谢产物中也有存在，是一种重要的香味增强剂，广泛应用于香水、化妆品、去污剂等行业中。根据环上取代基及其位置的不同，香豆素可分为简单香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素和其他香豆素等。研究表明，香豆素类化合物具有多种生物学活性，如：抗艾滋病、抗癌、对心血管系统的影响、抗炎、抗凝血等。同时在高剂量应用时也存在一些毒性反应，具有种属和位点特异性，如遗传毒性，肝脏毒性等。由于香豆素类化合物具有分子量小，合成简单，生物利用度高，药理作用广泛，毒性小等特点，近年来已经成为许多药物研发工作的研究重点。

本发明基于香豆素的抗癌活性，对其引入不同取代基的乙酰氨基氮杂环进行修饰，合成出一系列含乙酰氨基氮杂环的香豆素并吡唑类化合物，并对它们进行抗癌活性测试。

发明内容

本发明涉及含乙酰氨基氮杂环的香豆素并吡唑类化合物及其制备与在抑制肿瘤细胞中的应用。

本发明的技术方案如下：

一类含乙酰氨基氮杂环的香豆素并吡唑类化合物，其特征是它有如下通式：

其中R为：

一种制备上述的含乙酰氨基氮杂环的香豆素并吡唑类化合物的方法，其特征是它由下列步骤组成：

将4-羟基香豆素0.06mmol溶解在46.2ml的无水N，N-二甲基甲酰胺中，将此反应液冷却至0℃以下。在0℃以下条件下，边搅拌边缓慢滴加POCl₃0.18mmol，待POCl₃加毕，将反应液缓慢升温至室温条件下搅拌0.5h后，然后升温至65-70℃搅拌反应6h。用TLC跟踪监测反应，当反应完毕后，将反应液倒入200g的冰水混合物中并剧烈搅拌，有大量浅黄色固体1析出。将固体抽滤，并用5％的Na₂CO₃水溶液洗涤，将所得固体干燥，即得到中间体。

将步骤一中所得固体1mmol溶解在10ml乙醇中，加完搅拌使其溶解充分，然后冷却至15-20℃，将配置好的溶液(85％的水合肼2mmol+三乙胺4mmol+60％乙醇10ml)在搅拌条件下，保持温度在15-20℃，缓慢滴加至反应液中。滴加毕，保持温度不超过25℃，搅拌反应12h。用TLC跟踪监测反应。将所得固体减压浓缩，所得固体用乙醇重结晶，即得到中间体2。

取溴乙酸2mmol和杂环胺溶解在40ml的二氯甲烷中，搅拌条件下加入HOBt1mmol，EDC·HCl3mmol，升温至回流温度搅拌反应6-8h，通过TLC检测反应进度，反应毕，反应液用水清洗3次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到的产物无需纯化，直接用于下一步反应。

将上一步所得到的产物与化合物2各取1mmol溶解在无水乙醇中，同时加入1.2mmol的乙醇钠，加热搅拌回流，以TLC检测反应完全后，减压蒸除乙醇，将所得的残余物加入100ml左右的水中，剧烈搅拌10-15min，过滤，所得固体用水洗后，减压干燥，用乙醇重结晶，即得到最终产物。

本发明的含乙酰氨基氮杂环的香豆素并吡唑类化合物对肿瘤细胞具有明显的抑制作用。因此本发明的含乙酰氨基氮杂环的香豆素并吡唑类化合物可以应用于制备抗癌药物。

具体实施方式

通过以下实施例进一步详细说明本发明，但本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。

实施例一：2-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)色烯并[4，3-c]吡唑-4(2H)-酮(化合物1)的制备

将4-羟基香豆素0.06mmol溶解在46.2ml的无水N，N-二甲基甲酰胺中，将此反应液冷却至0℃以下。在0℃以下条件下，边搅拌边缓慢滴加POCl₃0.18mmol，待POCl₃加毕，将反应液缓慢升温至室温条件下搅拌0.5h后，然后升温至65-70℃搅拌反应6h。用TLC跟踪监测反应，当反应完毕后，将反应液倒入200g的冰水混合物中并剧烈搅拌，有大量浅黄色固体1析出。将固体抽滤，并用5％的Na₂CO₃水溶液洗涤，将所得固体干燥，即得到中间体。