[发明专利]色甘酸衍生物以及成像和治疗的相关方法

说明书

分案申请说明

本申请系申请日为2010年1月29日、申请号为201080011716.1、题为“色甘酸衍生物以及成像和治疗的相关方法”的发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年1月29日提交的美国临时申请61/148,245的优先权，其全文通过参考结合于此。

关于联邦政府资助研究或开发的声明

无。

技术领域

本发明一般涉及医学成像和疾病治疗。具体来说，本发明涉及用于正电子成像术(PET)成像的色甘酸衍生物，以及诊断和治疗的相关方法。

背景技术

在美国和大多数发达国家，冠心病是导致公民发病和死亡的主要原因。动脉粥样硬化和其并发症，如心肌梗塞和中风，是造成冠心病的主要原因。总体上来看,动脉粥样硬化占美国总体死亡率的至少43％，它影响超过六千万人(1)。

基础科学研究进展揭示，冠心病是一种发炎过程，其特征在于动脉内皮细胞的刺激、受损、治愈和再受损的长循环。越来越多的证据显示，在动脉粥样硬化、冠状动脉炎症和心缺血的各个阶段发现了肥大细胞(2-7)。位于结缔组织中的肥大细胞发挥着重要作用，它们激发细胞内介质的释放(脱粒)，以及吸引免疫防御系统的其它关键参与者到达需要的身体部位，从而帮助免疫系统抵御疾病对组织的侵袭。针对血管损伤，心脏肥大细胞与脂蛋白相互作用，向巨噬细胞释放脂质，并释放影响平滑肌和T淋巴细胞的各种细胞因子。该过程会发展成更高级和更复杂的闭合性损伤，称为纤维斑块。由肥大细胞释放的其它前炎症介质(pro-inflammatorymediators)是会收缩冠状动脉的组胺，以及细胞因子IL-6和IFN-γ,它们引起细胞外基质的退化和动脉壁里平滑肌的死亡，使壁弱化并让其膨胀。这样，炎症反应刺激内皮功能障碍，导致平滑肌细胞的移动和增殖，从而与炎症区域混杂，形成纤维斑块和并发性损伤。

色甘酸二钠，称为“色甘酸钠”，是色甘酸的二钠盐。它可用作抗炎药物。色甘酸在文献中被描述为肥大细胞稳定剂，因为它的工作是预防肥大细胞释放介质，如血管活性和前致心律失常化学组胺和细胞因子的来自肥大，从而稳定了炎症细胞。预防介质释放被认为是间接阻塞钙离子进入敏化肥大细胞膜的结果。色甘酸也显示可抑制其它炎症细胞，如中性白细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞的运动(8)。

近期对小鼠的研究显示，在动脉粥样硬化形成期间，全身性肥大细胞的活化导致斑块形成(9)。此外，用肥大细胞稳定剂色甘酸来治疗动物时，能预防二硝基苯基白蛋白引起的斑块扩张。在另一研究中，研究了在应力相关的冠状炎症后小鼠心脏肥大细胞的活化(10)。活化的肥大细胞被发现与动脉粥样硬化血管相邻。在用色甘酸治疗的小鼠中，部分抑制了存在于肥大细胞中的前炎症细胞因子白介素-6(IL-6)的释放。

越来越多的证据证明，活化的心脏肥大细胞的增加与冠状炎症、心肌梗塞以及缺血性心肌病有关。此外，肥大细胞能引起心动脉内皮功能障碍，导致斑块的形成，从而形成人体的动脉粥样硬化损伤。由于色甘酸靶使肥大细胞敏化，经标记的色甘酸类似物可潜在地用作冠心病早期检测的诊断探测物。

可以理解的是，现很需要得到新的成像剂来检测人体对象中的退行性疾病。具体来说，与炎症的标记物，如肥大细胞相关的新型成像探测物有助于通过使用灵敏的和非侵入性的途径，如PET或MRI成像，对诸如动脉粥样硬化的炎症疾病进行早期检测。这类新的化合物也会对治疗包括(但不限于)炎症、感染、动脉粥样硬化和阿尔茨海默病产生意想不到的治疗益处。

发明概述

本发明显示了新的色甘酸衍生物的合成和使用。因此，本发明提供了成像剂，它们适合对炎症活性的成像位点，包括心、脑和颈动脉中的动脉粥样硬化斑块以及脑中的β-淀粉状蛋白斑块进行成像。另外，本发明提供了化合物，它们在治疗各种疾病，包括但不限于炎症、感染、动脉粥样硬化斑和阿尔茨海默病中提供治疗效应。

本发明的第一方面提供了具有下式(I)或(II)的化合物，或式(I)或(II)化合物的盐或酯：