[发明专利]6H‑吲哚[2,3‑b]喹喔啉衍生物、药物组合物及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物及其制备和应用，具体的说是6H-吲哚[2,3-b]喹喔啉衍生物、药物组合物及其制备和应用。

背景技术

癌症是人类健康的一大威胁，如何有效地防治癌症成为医药界亟待解决的问题。化药治疗是针对癌症一种比较重要的治疗方法。近年来，随着肿瘤细胞分子生物学的迅速发展，针对肿瘤发生、发展机制的分子靶点治疗成为抗肿瘤药物研发的主要方向。临床广泛应用的不少抗肿瘤药均为能与DNA作用的小分子，因此以DNA为靶点设计新型抗肿瘤药成为研究热点。

以DNA为靶点的具有抗肿瘤效果的化合物以不同的方式与DNA发生作用。环磷酰胺和顺铂等可与DNA共价结合，除此之外尚有外部静电结合、沟区结合及嵌插结合等非共价结合方式，如玫瑰树碱及其类似物、白叶藤碱及其衍生物等是以非共价结合方式与DNA发生作用。玫瑰树碱是从椭圆玫瑰树中分离得到的天然生物碱，有高效的抗病毒活性和抗肿瘤活性。研究表明,玫瑰树碱类似物B-220可通过嵌入到DNA的双螺旋结构中破坏病毒的复制。另外，作为典型DNA嵌插剂的白叶藤碱是一种重要的吲哚喹啉类生物碱，也表现出了良好的抗肿瘤活性。周金林等报道了一系列去甲基白叶藤碱衍生物，发现在11位上引入供电子基团(如取代氨基)能明显加强分子对端粒酶的抑制活性，去甲基白叶藤碱的端粒酶抑制活性大于138μM，而含供电子基团的去甲基白叶藤碱衍生物的端粒酶抑制活性为0.44-12.3μM。卢宇靖等合成了11-胺链白叶藤碱衍生物，母核5-N甲基化后引入正电荷，降低了发色团电子云密度，提高了与G-四链体的结合能力,其端粒酶抑制活性在0.22-0.40μM，强于去甲基白叶藤碱。Wilhelmsson等合成了单阳离子季胺化产物和双阳离子季胺化产物，对CMV、HSV-1、VZV的抗病毒活性高于已报道的化合物。光谱学研究表明该类化合物的吲哚喹喔啉平面可嵌插到DNA碱基对之间，与Ct-DNA表现出很强的结合能力，其中，单阳离子结合常数为10⁶级，双阳离子结合常数达到了10⁹数量级。研究人员设法对具有吲哚喹喔啉平面类的化合物进行改造，期望能获得性能良好的新型DNA嵌插剂，以用于抗肿瘤、病毒药物的制备。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种6H-吲哚[2,3-b]喹喔啉衍生物、含有该衍生物的药物组合物以及该衍生物在制备抗肿瘤药物制剂中的应用。

本发明的目的之二是提供一种6H-吲哚[2,3-b]喹喔啉衍生物的制备方法。

本发明的目的之一是这样实现的：

一种6H-吲哚[2,3-b]喹喔啉衍生物，其化学通式如(Ⅰ)所示：

其中，R基团为氢或卤素；NR’₂基团选自四氢吡咯基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，吡啶基，吡咯基，N—烷基哌嗪基或N,N—二烷基氨基；n为0、1、2、3、4、5、6、7或8。

具体的，所述卤素为氟、氯或溴，所述N—烷基哌嗪基具体为N—甲基哌嗪基，N—乙基哌嗪基，N—丙基哌嗪基，N—丁基哌嗪基，N—戊基哌嗪基，N—己基哌嗪基；所述N,N—二烷基氨基具体为N,N—二甲氨基，N,N—二乙氨基，N,N—二丙氨基，N,N—二丁氨基，N,N—二戊氨基或N,N—二己氨基。

优选的，本发明所述6H-吲哚[2,3-b]喹喔啉衍生物，所述n为1、2或3，所述R基团为氟，所述NR’₂基团为四氢吡咯基、哌啶基或吗啉基。

优选的，本发明所述6H-吲哚[2,3-b]喹喔啉衍生物，所述n为1、2或3，所述R基团为氢，所述NR’₂基团为四氢吡咯基。

上述优选的化合物具体如下：

化合物5a-1，如化学通式(Ⅰ)所示,其中，n为1，R基团为氟，NR’₂基团为四氢吡咯基，其化学式为C₂₂H₂₅F₁₃N₄P₂，化学名称为9-氟-6-(2-N-甲基吡咯烷基)乙基-11-N-甲基-6H-吲哚[2,3-b]喹喔啉六氟磷酸铵；

其具体化学结构式: