[发明专利]一种依度沙班对苯甲磺酸盐新晶型及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，尤其是涉及一种依度沙班对苯甲磺酸盐新晶型及其制备方法和应用。

背景技术

依度沙班是日本第一三共株式会社研制的小分子口服抗凝药，为凝血因子X(FXa)阻滞剂。凝血过程中，活化的凝血因子X(FXa)将凝血酶原(FII)激活成为凝血酶(FIIa)，促使纤维蛋白形成，由此形成血栓。因而，FXa已成为开发新一代抗凝药物的主要靶点，通过选择性、可逆性且直接抑制FXa以达到抑制血栓形成的目的。临床开发已验证了依度沙班具有良好的耐受性、口服吸收性及抗凝血活性，在日本、台湾地区进行的临床试验均证实其抑制接受下肢整形外科手术患者并发静脉血栓(VTE)的有效性及安全性。

依度沙班对苯甲磺酸盐化学名为：N–(5–氯–2–吡啶基)–N'–[(1S,2R,4S)–4–(二甲胺基)甲酰基]–2–[[4,5,6,7–四氢–5–甲基噻唑并[5,4–C]–吡–2–基]甲酰]氨基)环已基]乙二酰胺对苯甲磺酸盐。其结构式如下所示：

现有技术中专利文献JP2010254615、US2013035356A1以及 WO2011115066A1已公开了依度沙班对苯甲磺酸盐水合物晶型I和晶型II。对于多晶型药物而言，不同的晶型可以具有不同的物理化学性质，包括熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质，这些直接影响到原料药和制剂的质量稳定及其疗效。现有的依度沙班对苯甲磺酸盐水合物晶型的溶解度较低，尚不能很好地实现疗效。因此，研发一种溶解度高、稳定性好的依度沙班对苯甲磺酸盐水合物新晶型对提高药物临床疗效具有极为重要的价值。

发明内容

本发明所要解决的技术问题即在于克服现有的依度沙班对苯甲磺酸盐晶型溶解度较低，不利于药物吸收，不能很好实现疗效的缺陷，提供了一种依度沙班对苯甲磺酸盐新晶型及其制备方法和应用。本发明中，该依度沙班对苯甲磺酸盐新晶型被命名为依度沙班对苯甲磺酸盐晶型III，该晶型III产品纯度高，溶解度高，理化性质优异，稳定性好。本发明的制备方法能有效提高依度沙班对苯甲磺酸盐晶型III的产品质量，且制备工艺简单，可应用于晶型药物的制备和大规模生产。

本发明提供了一种依度沙班对苯甲磺酸盐晶型III，该晶型III在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X-射线衍射光谱(XRD)中，在衍射角2θ＝3.0±0.2°和4.0±0.2°处有特征峰。

较佳地，所述依度沙班对苯甲磺酸盐晶型III在使用辐射源为Cu-Kα的X-射线粉末衍射图中，在衍射角2θ＝3.0±0.2°、4.0±0.2°、5.4±0.2°、6.6±0.2°、9.0±0.2°、23.0±0.2°和24.6±0.2°处有特征峰。

更佳地，所述依度沙班对苯甲磺酸盐晶型III在使用辐射源为Cu-Kα的X-射线粉末衍射图中，具有如下表1所示的2θ、和相对峰强度数据：

表1

最佳地，所述依度沙班对苯甲磺酸盐晶型III使用辐射源为Cu-Kα的X-射线粉末衍射图如图1所示。

较佳地，所述依度沙班对苯甲磺酸盐晶型III用KBr压片测得的红外吸收图谱在1571.70±2cm^-1、1401.62±2cm^-1、1190.24±2cm^-1、817.71±2cm^-1和633.56±2cm^-1处有吸收峰。