[发明专利]稠环类化合物、制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，具体地，本发明涉及一种稠环类化合物的制备及其应用。

背景技术

雌激素是维持女性生理与心理健康所必需的内源性活性物质，因此对于女性因各种原因引起的雌激素水平低下及其造成的内分泌、生物学异常变化及各种临床症状的雌激素补充治疗，已成为一个重要的研究领域。选择性雌激素受体调节剂(SERMs)可以与雌激素受体结合阻止雌激素的结合，或者与雌激素受体结合导致其破坏进而引起细胞内雌激素受体水平下降。选择性雌激素受体调节剂主要用于预防和治疗雌激素受体阳性的乳腺癌，女性更年期综合症，骨质疏松症等激素相关的疾病。

他莫昔芬是雌激素受体阳性乳腺癌病人内分泌治疗的一线药物。他莫昔芬耐药性的产生与肿瘤的复发是临床面临的重大挑战，目前尚无有效治疗药物。因此，寻找和发现能够抵抗他莫昔芬耐药的新型预防和治疗药物，仍是当今学术界和工业界的一个重要研究领域。

发明内容

本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。

鉴于上述和/或现有稠环类化合物的制备及其应用中存在的问题，提出了本发明。

因此，本发明的一个目的是提供一种全新稠环结构的化合物，其具有较佳的雌激素受体抑制活性，能对一系列激素依赖的肿瘤细胞增殖产生抑制作用。

为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种稠环类化合物，其特征在于：其化学结构式如下式I所示，

其中，

R1为氢、卤素或烷基中的一种；

R2为取代或未取代的羟基、氨基、酯基或羟胺中的一种；

M为CH₂或O；

Ar1和Ar2分别独立地选自5～10元芳香或杂芳香基团，并且上述基团能够被一个或多个取代基取代。

作为本发明所述的稠环类化合物的一种优选方案，其中：所述R1为氢或氟。

作为本发明所述的稠环类化合物的一种优选方案，其中：所述Ar1和Ar2分别为苯环或吡啶环，并且苯环或吡啶环能够被一个或多个烷基、烷氧基、氨基或卤素所取代。

本发明的另两个目的是提供一种稠环类化合物的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种稠环类化合物的制备方法，其通过原料A与溶剂混合，在碱的催化下与卤代炔烃进行取代反应，得到化合物B；化合物B与芳基卤化物在过渡金属催化下发生反应，得到中间体C；中间体C在单质碘催化下发生关环反应，得到中间体D-1和D-2；中间体D-1和D-2和芳基硼酸，在过渡金属催化下发生反应得到目标化合物E-1和E-2；其中，

所述原料A的化学结构式为：

所述化合物B的化学结构式为：

所述中间体C的化学结构式为：

所述中间体D-1的化学结构式为：

所述中间体D-2的化学结构式为：

所述目标化合物E-1的化学结构式为：

所述目标化合物E-2的化学结构式为：

所述溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环中的一种或几种；

所述碱包括无机碱和有机碱，为醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氟化钾、氟化铯、磷酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠，或其组合物；或者吡啶，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、六甲基二硅基锂，六甲基二硅基钠，二甲基吡啶中的一种或几种；

所述过渡金属为三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd₂(dba)₃)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh₃)₄)、醋酸钯、氯化钯、二氯二(三苯基膦)钯、三氟醋酸钯、三苯基膦醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、双(三邻苯甲基膦)二氯化钯、1，2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯中的一种或几种。