[发明专利]二芳基醚类稠环类化合物、制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，具体地，本发明涉及一种二芳基醚类稠环类化合物的制备及其应用。

背景技术

结核病是由结核杆菌感染引起的慢性传染病。20世纪中叶，随着一大批抗结核药物的出现，使结核病得到了有效的控制。但是近年来，因为药物使用方法不当等原因，产生了耐药的结核杆菌，使得结核病的发病率和死亡率逐年增加。WHO2008年报道显示，全球结核病总耐药率为20.0％，特别是随着人口的增长、世界范围内的旅行和人口流动的增加，耐药性肺结核病例更趋上升态势，每年约增加30万新病例。

虽然前期应用于结核病治疗的药物很多都具有很好的效果，但是近年来，随着多种耐药结核杆菌的出现，尤其是多耐药结核杆菌(MDR-TB)和广泛耐药结核杆菌(XDR-TB)特别难以被治愈，患病率和死亡率逐年升高。因此现有的抗结核药物很难符合现在结核病治疗的要求，寻找和发现能够抵抗多药耐药结核杆菌的新型预防和治疗药物，仍是当今学术界和工业界的一个重要研究领域。

发明内容

本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。

鉴于上述和/或现有二芳基醚类稠环类化合物的制备及其应用中存在的问题，提出了本发明。

因此，本发明的一个目的是提供一种全新二芳基醚类稠环结构的化合物，其具有较佳的抵抗多药耐药结核杆菌的活性。在细胞水平，部分实施例对MTB的抑制活性达到IC50<10ug/mL。。

为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种二芳基醚类稠环类化合物，其化学结构式如下式I所示，

其中，

R选自取代的C1-C6的烷基，取代基为羟基、氨基、烷氧基、烷基氨基、羧基、酯基、酰胺基或氰基中的一种；

R4、R5和R6分别独立地选自氢、C1-C4的烷基，并且相邻的R4和R5可以形成环系；

R1、R2、R3分别独立地选自氢，卤素，羟基，氨基，烷基，烷氧基，羰基，氰基，砜基，亚砜基，磺酰基，芳基；

Ar1、Ar2、Ar3分别独立地选自5-10元芳香基团、杂芳香基团，或者芳香基/杂芳基并一个饱和或者部分不饱和的环系；

m、n、t分别独立地选自0-4的整数，优选为0，1，2。

作为本发明所述的二芳基醚类稠环类化合物的一种优选方案，其中：所述取代基为烷基氨基-CH2(CH2)qNR4R5，烷基烷氧基-CH2(CH2)qOR6，更为优选为-CH2CH2NMe2,-CH2CONMe2,-CH2CH2OMe，其中q为0-5的整数。

作为本发明所述的二芳基醚类稠环类化合物的一种优选方案，其中：所述Ar1、Ar2、Ar3分别独立地选自苯环、吡啶环、萘环、喹啉环。

本发明的另一个目的是提供一种二芳基醚类稠环类化合物的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种二芳基醚类稠环类化合物的制备方法，其化学反应式为：

其中，第一步：取代的邻氟苯乙酮和取代的邻卤苯酚以及溶剂混合物中，加入无机碱粉末，加热至80℃-180℃反应2-48小时；第二步：在过渡金属催化剂存在下，发生分子内偶联反应，将钯催化剂、磷配体和碱按照一定比例混合，在惰性气体保护下，适当溶剂中加热反应；第三步：在钯催化剂存在下，取代的溴苯与第二步产物发生分子偶联反应,将钯催化剂、磷配体和碱按照一定比例混合，在惰性气体保护下，适当溶剂中加热反应；第四步：在碱性条件下，R负离子与酮反应生成式(I)化合物；

以上各步反应中所述溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环，或其组合物。

所述的碱，包括无机碱和有机碱，如醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氟化钾、氟化铯、磷酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠，或其组合物；或者吡啶，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、六甲基二硅基锂，六甲基二硅基钠，LDA，二甲基吡啶，或其组合物；