[发明专利]一种可用于口服的利拉鲁肽与磺脲类复方制剂

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种可用于口服利拉鲁肽或其药学可接受的盐与磺脲类降糖药的口服复方制剂，包括但不限于口服肠溶复方制剂。

背景技术

糖尿病已经成为世界上继肿瘤、心脑血管病之后第三位严重危害人类健康的慢性疾病。II型糖尿病对身体危害是多方面的，但主要是危害心、脑、肾、血管、神经、皮肤等。据国内调查报告，我国II型糖尿病人的并发症在世界上发生地最早、最多、且最严重，II型糖尿病有病程10年以上的病人，78％以上的人都有程度不同的并发症。

(1)II型糖尿病对肾脏的危害：由于高血糖、高血压及高血脂，肾小球微循环滤过压异常升高，促进糖尿病肾病发生和发展。早期表现为蛋白尿、浮肿，晚期发生肾功能衰竭，是糖尿病最主要的死亡原因。

(2)II型糖尿病会导致心脏病变：糖尿病可引起心绞痛、心肌梗死，甚至发生猝死。

(3)引发糖尿病眼病：糖尿病患者除动脉硬化、高血压视网膜病变及老年性白内障外，糖尿病视网膜病与糖尿病性白内障为糖尿病危害眼球的主要表现。轻者视力下降，重者可引起失明。在美国，糖尿病是20岁以上病人失明的最主要原因，另外，糖尿病还能引起青光眼及其它眼病。

(4)导致糖尿病足：主要以下肢动脉粥样硬化为主，糖尿病患者由于血糖升高，可引起周围血管病变，导致局部组织对损伤因素的敏感性降低和血流灌注不足，在外界因素损伤局部组织或局部感染时较一般人更容易发生局部组织溃疡，这种危险最常见的部位就是足部，故称为糖尿病足。临床表现为下肢疼痛、溃烂，严重供血不足可导致肢端坏死。在这种情况下，截肢将是不可避免的，致使残废。据统计，糖尿病人的截肢率为非糖尿病人的5倍，而40％II型糖尿病患者和20％糖尿病患者可发生糖尿病足。

(5)其他糖尿病并发症：II型糖尿病还会并发呼吸道及尿道感染、肺结核、皮肤感染及牙周炎等。并发代谢紊乱如酮症酸中毒，高渗性昏迷，低血糖昏迷。

丹麦诺和诺德公司开发、研制的Victoza主要成分是利拉鲁肽，将天然GLP-1分子第34位赖氨酸被精氨酸取代，第26位赖氨酸上增加一个由谷氨酸介导的16碳棕榈酰脂肪酸侧链，使其在保留天然功效的同时延长其酰化产物与蛋白结合时间，克服GLP-1易降解的缺点。由于这种分子改变，患者仅需每日1次皮下注射就能起到良好的降糖作用。利拉鲁肽临床应用中具有降低血糖及HbA_1C水平、改善胰岛β细胞功能和降低收缩压、减轻体重、调脂以保护心血管系统等作用。2010年1月25日，利拉鲁肽被FDA批准用于治疗II型糖尿病，本品可单独作为II型糖尿病的二线治疗药物，也可与其他口服降糖药联合使用，但不能作为胰岛素替代品用于I型糖尿病的治疗。

磺脲类降糖药降糖药物作用机制和特点：

(1)刺激胰岛β细胞释放胰岛素(非合成)；(2)增强胰岛β细胞对刺激物的敏感性；(3)增强靶细胞对胰岛素的敏感性；(4)抑制肝糖原异生及肝糖原分解。

特点:直接作用于胰岛β细胞，降糖作用强，治疗效果肯定。但是增加胰岛β细胞负担，容易造成继发性失效。

临床常用的几种磺脲类降糖药降血糖药各自的特点：

第一代磺脲类降糖药降血糖药如甲磺丁脲(D860)、氯磺丙脲等，由于用量偏大、副作用发生率高，临床上已极少采用。此处只介绍第二代磺脲类降糖药降血糖药。

(1)格列苯脲(优降糖)。为降血糖作用最强的第二代磺脲类降糖药药，其降血糖效力为甲磺丁脲(D860)的200倍左右，达美康的30倍左右。本药口服后吸收迅速，作用可持续18～24小时，故属于长效降血糖药，它主要在肝内分解代谢，大部由肾脏排出。它的代谢产物也具有降血糖作用，所以一旦发生低血糖则可在1～2日内反复几次，这种情况尤多见于老年病人与肾功能减退者。优降糖每片为2.5毫克，每日最大用量不应超过6片。

(2)格列齐特(达美康)。本药作用温和，口服吸收良好，有效时间可持续12～20小时，属于中长效制剂。它在肝内代谢，大部分经肾脏排泄。每片为80毫克，每日最大用量为6片。

(3)格列吡嗪(美吡达)。本药降血糖作用较达美康略强。口服吸收迅速，发生作用快，有效时间可持续12～20小时，与达美康相似。主要在肝内代谢，大部分经肾脏排泄。每片为5毫克，每日最大用量为6片。

(4)格列波脲(克糖利)。本药作用温和、降血糖效力与达美康相近。有效时间可持续12～24小时，亦主要经肾脏排泄。每片为25毫克，每日最大用量为6片。