[发明专利]一锅法制备Brexpiprazole有效

专利信息
申请号: 201510427992.0 申请日: 2015-07-21
公开(公告)号: CN105061414B 公开(公告)日: 2019-01-01
发明(设计)人: 杜焕达;丁建圣;叶鑫杰;王振宇;陈宇;王万青;韩璐;刘艳华 申请(专利权)人: 杭州新博思生物医药有限公司
主分类号: C07D409/12 分类号: C07D409/12
代理公司: 暂无信息 代理人: 暂无信息
地址: 310030 浙江*** 国省代码: 浙江;33
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摘要:
搜索关键词: 一锅 法制 brexpiprazole
【说明书】:

本发明涉及一种用一锅法来制备Brexpiprazole的方法。7‑羟基‑2‑喹诺酮在醇和碱的存在下与加入的1‑溴‑4‑氯丁烷反应,然后加入1‑(苯并[B]噻吩‑4‑基)哌嗪盐酸盐和水进一步反应,最后过滤分离干燥,得到Brexpiprazole。与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:1、解决了现有技术中反应不充分,提纯困难的问题;2、简化了操作过程,大大提高了生产效率;3、所用溶剂安全,对环境污染较小。

技术领域

本发明涉及一种Brexpiprazole的制备方法,尤其是一种用一锅法来制备Brexpiprazole的方法。

技术背景

Brexpiprazole,结构式为 ,化学名为7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)-哌嗪-1-基)丁氧基)-1H-喹啉-2-酮。

2014年7月14日,丹麦灵北制药宣布和日本大冢制药向美国食品药品监督管理局(FDA)提交了brexpiprazole的新药申请(NDA),2015年7月10日获FDA批准上市。该药物可用于重度抑郁症的辅助治疗和精神分裂症。

Brexpiprazole是一款血清素-多巴胺活性调节剂(SDAM),可作用于多巴胺D2和5-HT2A受体,其在多个单胺系统具有广泛的活性,对多巴胺 D2受体的部分激动剂活性下降,且对特定5-HT受体(如5-HT1A、5-HT2A、5-HT7)的亲和力提高,具有更好的疗效和耐受性,可减少患者静坐不能、不安和/或失眠等不良反应。是一种很有临床意义的多靶点抗精神疾病药物,具有良好的应用前景。被认为是继大冢制药公司研发的畅销药物——阿立哌唑之后的又一重磅品种。

WO2006112464(CN101155804B)提供了其中两种合成Brexpiprazole的方法。

路线一:

此路线以1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪或其盐为起始原料,通过与化合物(II)1-溴-4-氯丁烷发生取代反应,柱层析分离得到1-苯并[b]噻吩-4-基-4-(4-氯丁基)哌嗪,所得的1-苯并[b]噻吩-4-基-4-(4-氯丁基)哌嗪再与化合物(I)7-羟基-2-喹诺酮反应,并通过柱层析分离,初步得到目标产物Brexpiprazole。该路线中,步骤一与步骤二需通过柱层析分离的方式提取得到目标产物,操作繁琐,不适合工业放大。

路线二:

该路线在单一溶剂甲醇中,化合物(I)7-羟基-2-喹诺酮在碱的作用下与化合物(II)1-溴-4-氯丁烷反应,柱层析分离得到化合物(III)7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮;化合物(III)与化合物(IV)1-(苯并[B]噻吩-4-基)哌嗪反应,通过柱层析初步得到Brexpiprazole(参考专利CN101155804B中第0170-0172段、0355-0357段)。该路线中的两个步骤都需通过柱层析分离提取所需目标产物,操作繁琐,不适合工业放大。且化合物(III)的合成中,原料7-羟基-2-喹诺酮无法完全反应。

此外,专利CN103717587A中[0324]段参考例9公开了一种以化合物(I)和化合物(II)为原料,用碳酸钾作碱在DMF中合成中间体化合物(III)的方法。但DMF是一种高沸点含氮溶剂,一般后处理需用水洗去除,从而带来污水处理的压力。

发明内容

本发明的目的在于提供一种工艺简便,适合于工业化生产的Brexpiprazole的制备方法。

为了实现上述发明目的,本发明具体采用如下技术方案:

一种一锅法制备如式(V)

所示的化合物Brexpiprazole的方法,其特征在于:将式(I)

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