[发明专利]手性2‑芳基‑1,2,3,4‑四氢喹啉类化合物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学技术领域，具体地涉及手性2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉类化合物及其不对称催化合成方法。

背景技术

2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉类化合物具有多种生物活性，可以用于预防和治疗动脉硬化、高血脂症以及心律失常等疾病，许多文献公开报道了各种2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉类化合物的生物活性，例如：文献J.Med.Chem.1995,38,669报道了该类化合物是抗哮喘药物的核心结构；文献Bioorg.Med.Chem.Lett.2003,13,1907报道了该类化合物具有选择性雌激素调节作用；文献Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,2456报道了该类化合物可以作为胆固醇酯转移蛋白抑制剂；文献Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21,168报道了该类化合物可以作为糖皮质激素受体拮抗剂；文献Bioorg.Med.Chem.2010,18,142还记载了该类化合物具有抗寄生虫活性。

2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉类化合物在生命科学领域有着广泛的应用前景，同时由于药物分子中真正起生物活性作用的往往是消旋体中的一种对映异构体，人们迫切地需要发展高效的合成该类化合物的方法，尤其是合成手性2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉类化合物的方法。通过不对称反电子氮杂[4+2]环加成反应[即波瓦罗夫(Povarov)反应]来合成手性2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉化合物是目前最直接有效的方法之一，而已报道的研究工作还局限于底物的结构，无论是手性路易斯酸配合物还是手性布朗斯特酸有机小分子催化的反应，底物都需要带有可以与催化剂结合(以配合形式或氢键形式)的酸性质子的辅助基团来进行立体选择性导向控制(Synthesis 2014,46,135)，而所合成的四氢喹啉化合物还须再进行两步或者两步以上的官能团衍生化脱去辅助基团，才能获得真正所需的多取代手性2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉化合物，这使得此类化合物的合成路线变长，合成难度和工艺成本都大大增加，从而限制了其在药物合成领域的广泛应用。目前，利用不含辅助基团的N-芳基亚胺与亲双烯体，尤其是2,3-二氢呋喃之间的不对称波瓦罗夫(Povarov)反应直接高效地构建手性2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉化合物的研究在国内外还是一片空白。因此，合成结构新颖的手性2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉化合物以及发展其高效地不对称催化合成方法，对发现具有重要生物活性的药物先导化合物是非常必要的。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的手性2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉化合物，并且提供合成上述的手性2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉化合物的新方法，以克服现有技术中波瓦罗夫(Povarov)反应的与催化剂结合(以配合形式或氢键形式)的酸性质子的辅助基团所带来的反应原料复杂、合成路线变长、合成难度加大、工艺成本加大等技术问题。

为此，本发明提供了以下的技术方案：

在本发明的一个方面，提供了一种手性2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉化合物，其特征在于，所述的化合物具有式：

其中：X为氧原子或苄氧甲酰基保护的氮；R¹为氢、C_1-6的直链或带有支链的烷基、卤素或C_2-6的酯基；以及R²为氢、硝基、氰基或卤素；优选地，所述烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基或异己基。

在本发明的一个优选的方面，所述的R¹位于4号位上，例如为4-Me、4-Br或者4-CO₂Et；和/或所述的R²位于4号位上，例如为4-NO₂、4-CN或者4-Br。