[发明专利]一种3-氰基-4-羟基-2-吡啶酮类化合物及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明属于4-羟基-2-吡啶酮类化合物及其制备和应用领域，特别涉及一种3-氰基-4-羟基-2-吡啶酮类化合物及其制备和应用。

背景技术

近年来，随着人们生活水平的日益提高，工业现代化进程加速，化学品在食品、化妆品和材料等领域的广泛使用，以及环境污染的加剧，胃癌、肺癌、白血病和乳腺癌等恶性肿瘤的发病率呈逐年上升趋势。目前，临床中使用的抗肿瘤药物如环磷酰胺(Cyclophosphamide)、顺铂(Cisplatin)、去氧氟尿苷(Doxifluridine)和甲氨蝶呤(methotrexate)等都存在毒性大和缺乏广谱抗肿瘤作用等缺点。

近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的迅速发展，人们认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增殖，随之而来的是抗肿瘤药物的研发和焦点正从传统细胞毒药转移到针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性新一代抗肿瘤药物。如作用于表皮生长因子酪氨酸激酶(tyrosinekinase)的药物伊马替尼(Imatinib)、吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)和苏拉替尼(Sorafenib)等。但上述药物仍然存在抗瘤谱窄，毒性大、有效率低等缺点，因此，研究开发广谱低毒的抗肿瘤药物已满足临床需求具有重要的意义。

抗肿瘤药吉莫斯特(Gimeracil)化学名5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮，为二氢嘧啶脱氢酶抑制剂，是抗胃癌药cefecone(S1)的3种组分(呋氟脲嘧啶、吉莫斯特和氧嗪酸)之一，在治疗胃癌等肿瘤等方面发挥着重要的作用。(孙瑶,冯保同,张士义,付永兴,王莹.替吉奥胶囊对食管癌适形放疗增敏作用的临床床观察,中华肿瘤防治杂志,2012,19(18):1410-1412；樊卫飞,王峻,孟丽娟,刘福银,蒲骁麟,杨民.替吉奥联合奥沙利铂对比替吉奥联合顺铂方案一线治疗老年晚期胃癌的临床研究,临床肿瘤学杂志,2103,18(1):50-53)。其中，吉莫斯特结构中含有4-羟基-2-吡啶酮的结构。

近年来，关于4-羟基-2-吡啶酮类化合物的抗肿瘤活性研究一直为研究热点。2000年Cocco等报道了4-羟基-2-吡啶酮类化合物对直肠结肠癌、非小细胞肺癌和肾癌等60种细胞株显示抑制活性，具有抗肿瘤作用(Cocco,M.T.；Congiu,C.；Onnis,V..Synthesisandantitumouractivityof4-hydroxy-2-pyridonederivatives,Eur.J.Med.Chem.,2000,35(5):545-552)。2008年Obika等报道了4-羟基-2-吡啶酮核苷类化合物显示抗肿瘤活性(Robins,MorrisJ.；Yang,Hong；Miranda,Karl；Peterson,MattA.；DeClercq,Erik；Balzarini,Jan.SynthesisandBiologicalEvaluationof3,3-Difluoropyridine-2,4(1H,3H)-dioneand3-Deaza-3-fluorouracilBaseandNucleosideDerivatives,J.Med.Chem.,2009,52(9):3018-3027.Obika,Satoshi；Inohara,Hiroyasu；Hari,Yoshiyuki；Imanishi,Takeshi.RecognitionofT·Ainterruptionby2',4'-BNAsbearingheteroaromaticnucleobasesthroughparallelmotiftriplexformation,Bioorg.Med.Chem,2008,16(6):2945-2954.)