[发明专利]一种穿心莲内酯纳米晶体中间体及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其是涉及一种穿心莲内酯纳米晶体中间体及其制备方法。

背景技术

穿心莲内酯是对诸多感染性疾病有特殊疗效，临床上作为抗病毒首选药，被称为“天然抗生素”，具有抗菌、消炎、抗病毒、退热、调节免疫功能和抗肿瘤作用，能抑制前列腺素合成、释放及其致炎活性，主要用于细菌性痢疾、病毒性肺炎、病毒性上呼吸道感染、急性扁桃体炎等。但穿心莲内酯水溶解度差(22℃条件下69μg/ml)，且稳定性差(pH>12条件下容易开环、脱水、异构化等)，中性pH条件下油水分配系数(LogP)为2.013，生物利用度低(口服生物利用度0.98％)(魏存芳.穿心莲二萜内酯类化合物的药代动力学研究.广州中医药大学硕士学位论文,2009)，所以穿心莲内酯的药理活性并没有得到充分发挥。

目前，临床使用的炎琥宁注射剂、穿琥宁注射剂、喜炎平注射剂、莲必治注射剂均为穿心莲内酯的不同盐类或衍生物制剂，以注射给药应用于临床。虽然穿心莲内酯注射剂具有分布快，分布广等特点，但随着穿心莲内酯注射剂临床应用的日益广泛，临床顺应性差，不良反应报道日渐增多，主要有循环系统损害、呼吸系统损害、消化系统损害、血液系统损害、神经系统损害、肾损害等(曾聪彦,丘凯悦.189例穿琥宁注射剂不良反应文献分析[J].中国药物警戒.2011(12):759-762.贺竞敏，程国印.穿心莲内酯不同盐类注射剂不良反应分析.中国药业,2011,20(19):60.王砚,徐艳娇,刘东.278例穿心莲内酯注射剂不良反应文献分析[J].中国医院药学杂志.2011,31(08):701-703.魏兵,李英蛾,朱丽阳.穿琥宁注射液致儿童血小板减少症5例[J].药物不良反应杂志,2002,4(6):405)。

此外，穿心莲内酯已开发和正在研发的制剂还有片剂、胶囊、分散片等，已上市穿心莲内酯片、穿心莲内酯滴丸等制剂。但现有口服常规制剂技术并未显著改善穿心莲内酯的饱和溶解度或溶出速度，从而相比注射给药途径，穿心莲内酯生物利用度改善依然有限。也有人将其制备成环糊精包合物，虽然克服了难溶性药物溶解度低的问题，但环糊精包合物体内代谢缓慢，有严重的肾脏毒性，且成本较高(CN 102343096A)。文献报道的还有将穿心莲内酯制成固体脂质纳米粒(CN 102716080A)；制成固体分散体(CN 101433522A)；制成纳米乳(CN1931130A)；制成脂微球(CN 1686108A)；制成研磨悬浮液(CN 102614133A)的方法来改善穿心莲内酯的溶出和吸收，但是需要加入大量的载体材料，制备工艺复杂，且载药量低、稳定性差，效果均不理想，未见有产品研制成功上市。

以上文献与专利所涉及的方法在一定程度上改善了穿心莲内酯的体内吸收，但仍存在很多问题，如制剂的生物利用度仍然较低、液体制剂稳定性差、制备过程中加入大量的载体材料或有毒溶剂、制备工艺复杂、成本高等。为了充分发挥穿心莲内酯的药理活性，仍需要进一步克服现存的问题。

发明内容

本项发明的目的之一是在于提供一种穿心莲内酯纳米晶体中间体，遇水后可快速再分散成纳米晶体混悬液，从而显著提高穿心莲内酯的溶解度、溶出速度与生物利用度。由此提供了下述发明：

根据本发明任一项所述的穿心莲内酯纳米晶体中间体，其由有效成分穿心莲内酯和稳定剂组成。

根据本发明任一项所述的穿心莲内酯纳米晶体中间体，其特征在于水中复溶分散后形成的穿心莲内酯纳米晶体的平均粒径范围为10～1500nm，跨距0.5～2.5；优选的为平均粒径范围100-1000nm，跨距1～2；更优选的为平均粒径范围500-700nm，跨距1.2～1.6。

根据本发明任一项所述的穿心莲内酯纳米晶体中间体，其中，穿心莲内酯的含量为10％-90％(w/w)；优选的为20％-70％(w/w)；更优选的为30％-50％(w/w)。

根据本发明任一项所述的穿心莲内酯纳米晶体中间体，其中，稳定剂的含量为0.5％-50％(w/w)；优选的为10％-45％(w/w)；更优选的为15％-30％(w/w)。

根据本发明任一项所述的穿心莲内酯纳米晶体中间体，其中，所述的稳定剂包括稳定剂Ⅰ，优选地，所述稳定剂还包括稳定剂Ⅱ，更优选地，所述稳定剂还包括所述稳定剂Ⅲ。