[发明专利]乙酰半胱氨酸药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，具体而言，涉及更稳定的乙酰半胱氨酸药物组合物及其制备方法。

背景技术

乙酰半胱氨酸为白色结晶性粉末，有类似蒜的臭气，味酸，有引湿性，熔点101～107℃，在水或乙醇中易溶。分子量为163.2，分子式为C₅H₈NO₃S，CAS号为616-81-1，并且具有下列化学结构。

2004年11月，Cumberland Pharmaceuticals公司在美国上市了乙酰半胱氨酸注射液“Acetadote”(NDA 021539)，其为预防或减轻对乙酰氨基酚过量所致潜在肝损害的标准用药。对乙酰氨基酚是许多处方类止痛药物以及非处方类止痛药物和感冒、发热治疗药物的常用组分，过剂量(日用量大于4000mg)会造成严重甚至致死性的肝损害。

然而，乙酰半胱氨酸在溶液中及暴露于空气时容易被氧化和降解。根据BP 2013年版收载的质量标准，乙酰半胱氨酸降解产生的已知杂质主要有4个，分别为：杂质A：L-半胱氨酸，杂质B：L-胱氨酸，杂质C：N’N-二乙酰胱氨酸，杂质D：N’S-二乙酰半胱氨酸。分子结构式分别如下式Ⅰ～Ⅳ所示。

其中，杂质C主要因氧化作用而降解产生，杂质B和杂质D受高温和pH值影响而产生，杂质A由杂质B的二硫键断裂而产生，二者可在一定条件下相互转化。

已知空气中或水溶液中的氧对乙酰半胱氨酸的稳定性有重大影响，例如，申请人为坎伯兰医药品股份有限公司(美国)、国际申请号为PCT/U2006/020681、中国境内申请号为20111016526.5并已取得授权的专利通过“配制溶液时使用脱气水，并通过用氮气置换氧气使对空气的暴露最小化，使该溶液通过0.2μm灭菌过滤器，将产物装入管瓶或安瓿中，并且暴露于用氮气置换了顶部空间以使其最小化的氧气”来避免乙酰半胱氨酸水溶液在配制过程中和储存过程中被氧化，从而提高了乙酰半胱氨酸水溶性药物组合物的稳定性。

而且，该专利还利用过滤灭菌来避免乙酰半胱氨酸水溶性药物组合物在用于注射剂时进行高温灭菌所带来的主药降解风险，最大程度提高了乙酰半胱氨酸水溶性药物组合物的稳定性。

另外，美国专利5807884公开了使用螯合剂EDTA来改善乙酰半胱氨酸在糖浆剂剂型中的高反应性，美国专利6114387公开了EDTA在固体剂型中稳定乙酰半胱氨酸的应用。市场上的乙酰半胱氨酸水溶液，例如商品名为的乙酰半胱氨酸水溶液，也通过乙二胺四乙酸二钠盐来提高药物的稳定性。EDTA是广泛使用的螯合剂，通常被称为乙二胺四乙酸，其分子量为282.24。

现有文献还对乙酰半胱氨酸水溶液的pH值进行了相关报道，例如在BP 2013年版收载的Acetylcysteine Injection质量标准中规定其pH值范围为6.5～7.5，FDA批准的说明书要求其pH值范围为6.0～7.5，美国坎伯兰公司在其申请的专利号为CN 102266316 A(国际申请号为PCT/U2006/020691)的专利说明书中提到了6～8的pH值范围，并在实施例中测试了pH值为6.8时的稳定性。然而，迄今为止，并没有公开的技术文献对乙酰半胱氨酸水溶液相关组合物的pH值进行细致研究。

发明内容

含有乙酰半胱氨酸的水溶性药物组合物虽然在pH值为6～8的范围内基本保持稳定性良好，但发明人经过系统而深入的研究，意外发现：当将其pH值严格控制在7.0～7.5的范围内(生产工艺上是可控的)时，组合物的稳定性更加良好，产生的杂质更少，质量更加稳定。这对该药物组合物在临床上的安全应用有重大意义。

具体而言，本发明提供以下技术方案。

(1)乙酰半胱氨酸药物组合物，包含乙酰半胱氨酸和医学上可接受的辅料，其特征在于，组合物水溶液的pH值为7.0～7.5，进一步优选为7.2；

(2)如(1)所述的乙酰半胱氨酸药物组合物，其中，医学上可接受的辅料包括pH调节剂、注射用水等；

(3)如(1)或(2)所述的乙酰半胱氨酸药物组合物，其中，还包含螯合剂，螯合剂用量为0～0.0005g/ml；

(4)如(1)至(3)所述的乙酰半胱氨酸药物组合物，其中，螯合剂选自EDTA及其药用盐、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸，EDTA为依地酸(乙二胺四乙酸)，EDTA的药用盐包括依地酸钙钠、依地酸二钠、依地酸钠等；