[发明专利]代谢型谷氨酸受体5(MGLU5)拮抗剂的药物组合物

说明书

本发明公开了代谢型谷氨酸受体5(mGlu5)拮抗剂或其药用盐的药物组合物。在骨架丸、骨架片或包衣丸中，所述组合物包含治疗活性化合物以及非离子聚合物和离子聚合物、粘合剂和填充剂。所述组合物提供非pH依赖性体外释放曲线，其中在一小时内不多于70％，在4小时内不多于85％，并且在8小时内不少于80％。所述组合物可以用于治疗CNS疾病，如难治性抑郁症(TRD)和脆性X综合征。

本申请是申请日为2011年8月8日、发明名称为“代谢型谷氨酸受体5(MGLU5)拮抗剂的药物组合物”的中国专利申请No.201180039109.0的分案申请。

本发明提供一种多颗粒组合物，其包含式I的化合物：

其中，

A或E中的一个是N并且另一个是C；

R¹是卤素或氰基；

R²是低级烷基；

R³是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基各自任选被一个、两个或三个选自以下的取代基取代：卤素、低级烷基、低级烷氧基、环烷基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、氰基或NR’R”，

或所述芳基或杂芳基任选被以下取代：

1-吗啉基，

任选被(CH₂)_mOR取代的1-吡咯烷基，

任选被(CH₂)_mOR取代的哌啶基，

1,1-二氧代-硫代吗啉基，或

任选被低级烷基或(CH₂)_m-环烷基取代的哌嗪基；

R是氢、低级烷基或(CH₂)_m-环烷基；

R’和R”各自独立地是氢、低级烷基、(CH₂)_m-环烷基或(CH₂)_nOR；

m是0或1；

n是1或2；并且

R⁴是CHF₂、CF₃、C(O)H或CH₂R⁵，其中R⁵是氢、OH、C₁-C₆-烷基或C₃-C₁₂-环烷基；

及其药用盐、速率控制聚合物和pH响应性聚合物(pH responding polymer)。

所述组合物包括骨架片(matrix tablet)、骨架丸(matrix pellet)或分层丸(layered pellet)的形式。mGlu5拮抗剂可以以非晶体形式、溶剂化物存在，或者与其他成分形成固体分散体、共晶体(co-crystal)或复合物。

许多化学实体的水溶性差并且具有pH依赖性溶解度。这种差的溶解性在开发具有最小食物影响的可再现药物PK特性(profile)中产生重大障碍，这又影响药物的体内效力和安全性。

在开发溶解性差、弱碱性的化合物方面存在若干技术困难。这些困难包括由于化合物在胃液中的高溶解度所致的剂量倾释(dose dumping)。肠中差的溶解度和不充分的溶出速率导致较低的吸收和生物利用度。差的溶解度还导致药物动力学在受试者之间和受试者内的高变异性，从而需要更宽的安全裕度。而且，食物对生物利用度和PK特性的影响使剂量给药方案变复杂。