[发明专利]具有5,2’-二羟基-4’-甲氧基-3-香叶基黄酮骨架的衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及具有5,2’-二羟基-4’-甲氧基-3-香叶基黄酮骨架的衍生物，具体涉及6位卤代5,2’-二羟基-4’-甲氧基-3-香叶基黄酮及其制备方法和用途。

背景技术

宫颈癌是对女性健康和生活质量危险最大的疾病之一，因此寻求高效、高选择和毒副作用小的抗宫颈癌药物是药物研究的主要方向。黄酮类化合物是一类存在于自然界的、具有2-苯基色原酮结构的化合物，其生物活性多种多样，并具有很强的药理活性。有研究表明，黄酮类化合物具有抗肿瘤活性，在肺癌、结肠癌、乳腺癌等治疗和预防中发挥重大作用，其阻止癌细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抗氧化活性、抑制新生血管形成等机制。但是目前获取黄酮类化合物主要是通过中药提取，靠分离提取进行量产比较困难，并且黄酮类化合物结构复杂，作用位点多，造成针对选择性差，其作用机制、物质基础均没有明确的理论解释，故结构式、靶向性均具有不可操控性。

因此，通过化学合成对其结构改造修饰，寻找一种活性更好、副作用更小的多靶点、多环节、多效应的改性黄酮类化合物，增强其特定药理活性以治疗宫颈癌是目前亟需解决的技术难题。

发明内容

作为各种广泛且细致的研究和实验的结果，本发明的发明人已经发现，在合成过程工艺中控制柱层析的体积比，所述化合物有助于提高治疗宫颈癌的性能。基于这种发现，完成了本发明。

本发明的一个目的是解决至少上述问题和/或缺陷，并提供至少后面将说明的优点。

本发明还有一个目的是提供一种具有5,2’-二羟基-4’-甲氧基-3-香叶基黄酮骨架的衍生物，其具有良好的抗宫颈癌活性，多靶点、多环节、多相应，毒性低，不易产生耐药性。

本发明还有一个目的是提供一种所述具有5,2’-二羟基-4’-甲氧基-3-香叶基黄酮骨架的衍生物的制备方法，通过甲基化、卤代、成酯、重排、香叶基化，制备方法简单、容易控制，提高化合物的靶点，以便获得更好的选择性和活性。

为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种具有5,2’-二羟基-4’-甲氧基-3-香叶基黄酮骨架的衍生物，该衍生物具有以下化学通式(I)或其药学上可接受的盐；

其中，R₁表示-OCH₃或-OH，R₂为-Cl或-Br，R₃为-OCH₃或-OH，R₄为-OCH₃或-OH。

优选的是，所述的具有5,2’-二羟基-4’-甲氧基-3-香叶基黄酮骨架的衍生物，是结构式如下的化合物之一：

一种具有5,2’-二羟基-4’-甲氧基-3-香叶基黄酮骨架的衍生物的制备方法，包括以下步骤：

步骤一、以2,6-二羟基苯乙酮为起始原料，进行甲基化反应，采用柱层析，V_(石油醚)：V_{(乙酸乙酯)}＝10:1，得黄色晶体状的第一中间产物；

步骤二、将所述第一中间产物溶解于醋酸中，进行卤代反应后，采用柱层析，V_(石油醚)：V_{(乙酸乙酯)}＝8:1，得黄色液体状的第二中间产物；

步骤三、取2,4-二甲氧基苯甲酸和二氯亚砜，回流，减压旋蒸后加入溶解有所述第二中间产物的无水吡啶中，进行成酯反应，重排反应后，采用柱层析，V_(石油醚)：V_{(乙酸乙酯)}＝4:1，得到黄色油状的第三中间产物；

步骤四、取所述第三中间产物进行香叶基化反应，采用柱层析，V_(石油醚)：V_{(乙酸乙酯)}＝10:1，得黄色油状的第四中间产物；

步骤五、将所述第四中间产物溶解在甲醇中，滴加2-4滴浓硫酸，回流2-4h，减压蒸馏出溶剂，加入乙酸乙酯萃取有机相，用饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，采用柱层析，V_(石油醚)：V_{(乙酸乙酯)}＝5:1，得黄色液体状的第五中间产物；

步骤六、将所述第五中间产物溶解于六甲基磷酰三胺中，进行脱去甲基反应，柱层析，V_(石油醚)：V_{(乙酸乙酯)}＝6:1，得到黄色液体状的目标产物。