[发明专利]软明胶胶囊制剂

说明书

本申请是原案申请日为2007年1月23日、原案申请号为200780010679.0 (国际申请号为PCT/JP2007/051329)、发明名称为“软明胶胶囊制剂”的专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及一种治疗有效的15-酮-前列腺素化合物的软明胶胶囊制剂。

技术背景

作为有机羧酸类成员的前列腺素(以下称为PG)包含于人和其它哺乳动物的组织和器官中，而且显示出广范的生理活性。自然存在的PG(初级PG)在结构上通常具有显示于式(A)的前列腺烷酸骨架：

另一方面，一些合成的类似物具有经修饰的骨架。根据五元环部分的结构性质将初级PG分为PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF、PGG、PGH、PGI和PGJ，并且进一步根据碳链部分的不饱和键的数目和位置分为以下三种类型。

1型(标注 1)：13,14-不饱和-15-OH

2型(标注 2)：5,6-和13,14-双不饱和-15-OH

3型(标注 3)：5,6-、13,14-和17,18-三不饱和-15-OH

根据9-位上的羟基构型，又将PGF分为α型(其中羟基为α-构型)和β型(其中羟基为β-构型)。

另外，已知一些15-酮-PG(具有在15-位替代羟基的氧代基的PG)和13,14-二氢-15-酮-PG是在初级PG的代谢过程中通过酶促作用自然产生的物质，并且具有某些治疗效果。已在美国专利5,073,569号、5,534,547号、5,225,439号、5,166,174号、5,428,062号、5,380,709号、5,886,034号、6,265,440号、5,106,869号、5,221,763号、5,591,887号、5,770,759和5,739,161中公开了15-酮-PG。将所述出版物的内容通过引用结合到本文中。

例如，15-酮-16-卤素前列腺素化合物可用作泻药(美国专利5,317,032号，将所述出版物的内容通过引用结合到本文中)。用于治疗胃肠疾病时，优选将所述药物配制为口服给药剂型。通常，PG化合物在水中不易溶解而且遇水会变得极其不稳定。已经提出了一种胶囊制剂，所述制剂包含15-酮-16-卤素PG化合物和可保持该化合物的稳定性的溶剂(例如甘油酯)(WO01/027099 (美国专利6,583,174号)，将所述参考文献内容通过引用结合到本文中)。

除明胶外，软明胶胶囊的弹性壳通常加有增塑剂。增塑剂的例子包括甘油、丙二醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、得自玉米淀粉的糖醇溶液(Anidrisorb?, Polysorb?)(即山梨糖醇、脱水山梨糖醇(sorbitane)、甘露糖和氢化淀粉水解物的混合物)和氢化麦芽糖淀粉糖浆(即麦芽糖醇、山梨糖醇和寡糖醇的混合物)。

发明概述

本发明的一个目的是提供具有优异的贮存稳定性的15-酮-前列腺素化合物的口服给药剂型。

因此，本发明提供15-酮-前列腺素化合物的软明胶胶囊制剂，所述制剂包含：

包含明胶和作为增塑剂的糖醇的软明胶胶囊壳，和

装入所述壳中的包含15-酮-前列腺素化合物和可药用载体的混合物。

本发明还提供提高15-酮-前列腺素化合物的稳定性的方法，所述方法包括：将15-酮-前列腺素溶解于可药用溶剂并将所述溶液加入软明胶胶囊，该胶囊的壳包含明胶和作为增塑剂的糖醇。

优选实施方案的详细描述

本文使用的PG化合物的命名方法是基于上述式(A)表示的前列腺烷酸的编号系统。

式(A)显示C-20 PG化合物的基本骨架，但是本发明不限于具有相同碳原子数目的那些化合物。在式(A)中，构成PG化合物的基本骨架的碳原子编号从羧酸(编为1)开始，并且朝向五元环将α-链中的碳原子编为2-7，将环中的碳原子编为8-12，将ω-链上的碳原子编为13-20。当α-链中的碳原子数目减少时，按从2位开始的顺序删除编号；而当α-链中的碳原子数目增加时，将化合物作为在2位具有替代羧基(C-1)的不同取代基的取代化合物而命名。。类似的，当ω-链中的碳原子数目减少时，从20位开始按顺序删除编号；而当ω-链中的碳原子数目增加时，将化合物作为在20位具有不同取代基的取代化合物而命名。除非另有说明，所述化合物的立体化学与上述式(A)的立体化学一样。