[发明专利]具有芹菜素骨架的衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及具有芹菜素骨架的衍生物，具体涉及B环4’位溴代3-烃基取代芹黄素衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

宫颈癌是对女性健康和生活质量危险最大的疾病之一，肝癌是死亡率列各大肿瘤死亡率第二位的恶性肿瘤，因此寻求高效、高选择和毒副作用小的抗癌药物是药物研究的主要方向。芹黄素Apigenin是一种天然黄酮化合物，主要存在于卷柏科、瑞香科、马鞭草科植物中，该植物源于伞形科植物旱芹Apium graveolens L.var.dulce DC.叶。芹菜素不仅有抗变态、抗炎等多种药理作用，而且还对多种癌细胞有抑制作用。有研究表明，黄酮类化合物具有抗肿瘤活性，在肺癌、结肠癌、乳腺癌等治疗和预防中发挥重大作用，其阻止癌细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抗氧化活性、抑制新生血管形成等。但是目前获取黄酮类化合物主要是通过中药提取，靠分离提取进行量产比较困难，并且黄酮类化合物结构复杂，作用位点多，造成针对选择性差，其作用机制、物质基础均没有明确的理论解释，故结构式、靶向性均具有不可操控性。

因此，通过化学合成对其结构改造修饰，寻找一种活性更好、副作用更小的多靶点、多环节、多效应的改性黄酮类化合物，增强其特定药理活性以治疗宫颈癌和肝癌是目前亟需解决的技术难题。

发明内容

作为各种广泛且细致的研究和实验的结果，本发明的发明人已经发现，在合成过程工艺中控制柱层析的体积比，所述化合物有助于提高治疗宫颈癌和肝癌的性能。基于这种发现，完成了本发明。

本发明的一个目的是解决至少上述问题和/或缺陷，并提供至少后面将说明的优点。

本发明还有一个目的是提供一种具有芹菜素骨架的衍生物，其具有良好的抗宫颈癌和肝癌活性，多靶点、多环节、多相应，毒性低，不易产生耐药性。

本发明还有一个目的是提供一种所述具有芹菜素骨架的衍生物的制备方法，通过甲基化、酰化、重排、香叶基化/异戊烯基化、关环，制备方法简单、容易控制，提高化合物的靶点，以便获得更好的选择性和活性。

为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种具有芹菜素骨架的衍生物骨架的衍生物，该衍生物具有以下化学通式(I)或其药学上可接受的盐；

其中，R表示

一种具有芹菜素骨架的衍生物的制备方法，包括以下步骤：

步骤一、以2,4,6-三羟基苯乙酮为起始原料，进行甲基化反应，采用柱层析，V_(石油醚)：V_{(乙酸乙酯)}＝10:1，得白色晶体状的第一中间产物；

步骤二、取4-溴苯甲酸和二氯亚砜，减压旋蒸后加入溶解有所述第一中间产物的无水吡啶中，进行酰化反应，重排反应后，采用柱层析，V_(石油醚)：V_{(乙酸乙酯)}＝16:1，得到黄色油状的第二中间产物；

步骤三、取所述第二中间产物进行香叶基化反应，关环反应，采用柱层析，V_(石油醚)：V_{(乙酸乙酯)}＝2:1，得黄色油状的目标产物。

一种具有芹菜素骨架的衍生物的制备方法，包括以下步骤：

步骤一、以2,4,6-三羟基苯乙酮为起始原料，进行甲基化反应，采用柱层析，V_(石油醚)：V_{(乙酸乙酯)}＝10:1，得白色晶体状的第一中间产物；

步骤二、取4-溴苯甲酸和二氯亚砜，减压旋蒸后加入溶解有所述第一中间产物的无水吡啶中，进行酰化反应，重排反应后，采用柱层析，V_(石油醚)：V_{(乙酸乙酯)}＝16:1，得到黄色油状的第二中间产物；

步骤三、取所述第二中间产物进行异戊烯基化反应，关环反应，采用柱层析，V_(石油醚)：V_{(乙酸乙酯)}＝2:1，得黄色油状的目标产物。

优选的是，所述的具有芹菜素骨架的衍生物的制备方法，所述步骤一中的甲基化反应具体包括：将90～110重量份2,4,6-三羟基苯乙酮溶解于700～850重量份无水丙酮中，搅拌下慢慢加入120～160重量份无水碳酸钾，然后用恒压滴液漏斗8～12min内滴加140～160重量份硫酸二甲酯，回流反应18～22h，冷却至室温，加入乙酸乙酯，倒入稀盐酸，水萃取，再用无水硫酸钠干燥，之后进行柱层析得所述第一中间产物，所述第一中间产物结构经IR，NMR和MS分析确定。