[发明专利]一种艾沙康唑和雷夫康唑中间体的制备方法

权利要求书

1.一种1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮或1-(2,5-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮的制备方法，其特征在于包括：

（1）使三氮唑与氯乙酸在碱性条件下反应生成三氮唑乙酸；

（2）使三氮唑乙酸与草酰氯或者氯化亚砜反应，生成三氮唑乙酰氯盐酸盐；

（3）使三氮唑乙酰氯盐酸盐与间二氟苯或对二氟苯在路易斯酸的作用下，发生傅克酰基化反应，得到所述1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮或1-(2,5-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮。

2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，路易斯酸为无水氯化铝、无水氯化铁或无水氯化锌。

3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，加入二氯甲烷作为溶剂，或者不外加溶剂，而以反应物间二氟苯或对二氟苯为溶剂。

4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，先将路易斯酸与间二氟苯或对二氟苯混合后，控制温度0~25℃，再滴加三氮唑乙酰氯盐酸盐。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，控制温度为0~5℃，滴加三氮唑乙酰氯盐酸盐。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，将三氮唑乙酰氯盐酸盐与间二氟苯或对二氟苯混合后，控制温度0~25℃，分批加入路易斯酸。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，控制温度0~5℃，分批加入路易斯酸。

8.根据权利要求4~7中任一项权利要求所述的制备方法，其特征在于：所有物料加完后，控制温度35~60℃进行反应。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）具体如下：取 1H-1,2,4-三氮唑唑，氯乙酸，加入水中，搅拌，然后加入氢氧化钠，溶液回流反应15~20小时，冷却到室温，用硫酸调pH值到1~1.5，并用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸镁干燥，抽滤旋干，得到结晶状2-(1H-1,2,4-三唑-1-基) 乙酸，其中氢氧化钠、氯乙酸、1H-1,2,4-三氮唑唑的投料摩尔比为5~6：1.4~1.6：1。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）具体如下：2-(1H-1,2,4-三唑-1-基) 乙酸加入甲苯中，加入2~3滴DMF，控制温度在30-40℃，在3小时内滴加草酰氯或氯化亚砜，加毕，继续反应1~2小时，冷却到10-20℃，然后抽滤，甲苯洗涤，真空烘干，得到2-(1H-1,2,4-三唑-1-基) 乙酰氯盐酸盐。