[发明专利]一种艾沙康唑和雷夫康唑中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及艾沙康唑关键中间体1-(2,5-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮（CAS No：1157938-97-0）和雷夫康唑关键中间体1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮（CAS No.86404-63-9）的化学合成方法。

背景技术

艾沙康唑和雷夫康唑是三唑类抗真菌药物，在巴塞利亚的专利WO99/45008、WO 2007/062542和WO 03/002498中披露了用于制备艾沙康唑和雷夫康唑的方法。在WO2014/023623中，披露了一种以关键中间体                                                （其中当R₁是氟时，R₂是氢,化合物(3)为1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮，下称中间体1；反之R₁是氢时，R₂是氟， 化合物(3)为1-(2,5-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮，下称中间体2）为关键起始原料，与2-卤化锌丙酸酯发生雷福尔马茨基反应，生成非对映体富集的艾沙康唑或雷夫康唑，以简单的反应物和条件，高产率的得到希望的非对映异构体。

 中间体1或2的主要合成方法如下：

方法1 ：以对（间）二氟苯为起始原料，与氯乙酰氯和路易斯酸（主要是AlCl₃）发生傅克酰基化反应生成氯代苯乙酮类中间体；然后和1,2,4-三氮唑反应生成目标产物。

方法2：以乙酰基二氟苯为起始原料，与溴代试剂反应生成溴代苯乙酮类中间体；然后和1,2,4-三氮唑反应生成目标产物。

现有的这两种方法都具有较好的收率，因此一直被广泛采用。然而，这两种方法均涉及卤代苯乙酮中间体。而卤代苯乙酮类衍生物是典型的催泪剂，采取这种方法，工作条件恶劣，即使穿戴好防护面具与服装，都很难保证不被催泪；而且该产品生产过程中，周边的反应釜很难进行别的反应；在烘料收料过程中都存在催泪剂导致相应工序条件恶劣的问题。有鉴于此，我们发明了一种新的工艺路线，可以避免传统方法所存在的催泪问题，同时又能保证收率。

发明内容

本发明所要解决的技术问题克服现有技术的不足，提供一种新的1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮和1-(2,5-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮的制备方法，该方法不仅具有较高的收率且不存在催泪问题，更适于工业化生产。

为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：

一种1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮或1-(2,5-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮的制备方法，其包括：

（1）使三氮唑与氯乙酸在碱性条件下反应生成三氮唑乙酸；

（2）使三氮唑乙酸与草酰氯或者氯化亚砜反应，生成三氮唑乙酰氯盐酸盐；

（3）使三氮唑乙酰氯盐酸盐与间二氟苯或对二氟苯在路易斯酸的作用下，发生傅克酰基化反应，得到所述1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮或1-(2,5-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮。

进一步地，步骤（3）中，路易斯酸可以为无水氯化铝、无水氯化铁或无水氯化锌等。步骤（3）中，可加入二氯甲烷作为溶剂，或者不外加溶剂，而以反应物间二氟苯或对二氟苯为溶剂。其中以反应物间二氟苯或对二氟苯为溶剂为优选。

根据本发明，步骤（3）有二种加料方式，一是，先将路易斯酸与间二氟苯或对二氟苯混合后，控制温度0~25℃，优选0~5℃，再滴加三氮唑乙酰氯盐酸盐。二是，将三氮唑乙酰氯盐酸盐与间二氟苯或对二氟苯混合后，控制温度0~25℃，优选0~5℃，分批加入路易斯酸。以第二种为优选。

步骤（3）中，所有物料加完后，控制温度35~60℃进行反应。优选地，控制温度35~45℃进行反应。

优选地，步骤（3）中，所有物料加完后，先自然升温至室温，再加热至35~60℃。