[发明专利]6‑N‑（2‑（甲硫基）乙基）‑2‑（（3,3,3‑三氟丙基）硫代）‑9H‑嘌呤及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种新化合物6-N-（2-（甲硫基）乙基）-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）-9H-嘌呤及其制备方法和在坎格雷洛合成中的应用。

背景技术

坎格雷洛(Cangrelor)是非噻吩并吡啶类、可逆性、直接P2Y12受体拮抗剂，为一种小分子药物，静脉给药后不需要通过肝脏转化成其他活性代谢物，对P2Y12受体的选择性远远高于P2Y1和P2X1受体，且半衰期短，给药后血小板功能恢复快。阿斯利康进行了I期和II期临床研究，于2003年12月将除日本，中国，韩国，台湾和泰国以外的坎格雷洛的全球开发和销售权许可给Medicines公司。Medicines公司经过十年的临床研究，终于2013年3月取得了坎格雷洛的关键性Ⅲ期临床研究阳性结果，于2015年分别获欧盟、美国批准上市。

坎格雷洛的的化学名为：N-[2-（甲硫基）乙基]-2-[（3,3,3-三氟丙基）硫代]-5’-腺苷酸，带二氯亚甲基二磷酸四钠盐的单酐，其结构式如下：

关于坎格雷洛（Cangrelor）的合成方法，目前仅有文献(J.Med.Chem.1999,42,213-220)报道了其合成工艺路线，如以下反应式所示：

该路线中起始原料2-巯基腺苷市场供应较少，而自己合成该原料时需用到剧毒品二硫化碳，反应副产物为剧毒硫化氢，对人体和环境具有极大的破坏作用，不利于工业化生产，另外在第二步上乙酰基保护和第三步氨基烷基化过程中反应效果不理想，收率较低。基于上述原因，十分需要寻找一条坎格雷洛的合成新方法。

发明内容

本发明提供一种新的化合物，即式(Ⅳ)化合物，名称为6-N-（2-（甲硫基）乙基）-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）-9H-嘌呤，还提供了该新化合物的制备方法，并针对现有合成领域中坎格雷洛合成方法的局限性，本发明提供了利用该新化合物作为中间体在合成坎格雷洛中的应用，目的在于克服坎格雷洛的合成方法在现有合成领域的局限性，提供一种可操作性强，易于工业化生产的坎格雷洛（Cangrelor）的全合成新方法。

本发明的技术方案如下：

一种新化合物6-N-（2-（甲硫基）乙基）-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）-9H-嘌呤，如式(Ⅳ)所示：

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上述新化合物6-N-（2-（甲硫基）乙基）-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）-9H-嘌呤的制备方法为：

以式(Ⅺ)所示的硫代巴比妥酸与1-碘-3,3,3-三氟丙烷为起始原料，在碱性条件下经烷基化反应得到式(Ⅹ)化合物2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）嘧啶-4,6-二醇，再以式(Ⅹ)化合物经硝化反应得到式(Ⅸ)化合物5-硝基-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）嘧啶-4,6-二醇，式(Ⅸ)化合物经三氯氧磷氯化得到式(Ⅷ)化合物4,6-二氯-5-硝基-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）嘧啶，式(Ⅷ)化合物经硝基还原得式(Ⅶ)化合物4,6-二氯-5-氨基-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）嘧啶，式(Ⅶ)化合物经氨基取代得式(Ⅵ)化合物6-氯-4,5-二氨基-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）嘧啶，式(Ⅵ)化合物和原甲酸三乙酯反应环合得到式(Ⅴ)化合物6-氯-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）-9H-嘌呤，式(Ⅴ)化合物在碱性条件下与2-(硫代甲基)乙胺缩合得式(Ⅳ)化合物，即6-N-（2-（甲硫基）乙基）-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）-9H-嘌呤，如工艺1所示：

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具体地，上述新化合物6-N-（2-（甲硫基）乙基）-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）-9H-嘌呤的制备方法，包括以下步骤：

1）将式(Ⅺ)化合物硫代巴比妥酸加入水中，室温下分批加入碱，然后保持室温搅拌0.5～1h，再依次向体系中加入反应溶剂和1-碘-3,3,3-三氟丙烷，加入完毕后，于20～80℃搅拌反应6～24h，反应完成后，用稀盐酸调节体系pH值在2.5，过滤，滤饼经水洗、干燥，得式(Ⅹ)化合物；

2）室温下，将硝化剂加入到冰乙酸中，然后分批加入式(Ⅹ)化合物，加入完毕后，保持室温搅拌反应0.5～2h，反应完成后，将反应液加入到冰水中，析出固体，过滤，滤饼经洗涤、干燥，得式(Ⅸ)化合物；