[发明专利]一种头孢地尼活性新酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药合成领域，涉及医药中间体的制备，尤其涉及一种头孢地尼活性新酯的制备方法。

背景技术

头孢地尼是重要的第三代半合成头孢菌素类抗生素品种之一，具有杀菌力强，抗菌谱广，不易产生耐药性的特点，在临床上得到了广泛应用，是目前市场上最新的口服头孢类药物之一。目前一般采用7-AVCA用活性酯法合成得到，活性酯较多使用巯基苯并噻唑修饰的头孢菌素侧链。在头孢地尼原料药的生产中，头孢地尼活性新酯是其重要的医药中间体，它的产品活性直接影响头孢地尼的合成收率和质量。前几年国内大部分采用头孢地尼活性酯，而国外基本采用头孢地尼活性新酯，最近一两年国内逐步采用活性新酯工艺，促使活性新酯发展很快。头孢地尼活性新酯的结构式为：

发明内容

针对上述问题，本发明目的在于提供一种头孢地尼活性新酯的制备方法，该方法具有操作简单、能够制备高纯度头孢地尼活性新酯。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：

一种头孢地尼活性新酯的制备方法，其特征在于，其具体步骤如下：

(1)将去甲胺噻肟酸酯投入到装有水的反应瓶中，升温至30℃，滴加已配制好的碱液，升温至45℃，保温反应2h，然后降至室温，滴加醋酸酐，滴加已配制好的碱液调节pH至中性，加完，保温反应1h，反应结束后降温至0℃，过滤，用水和丙酮打浆冲洗，得滤饼；

(2)将滤饼投入装有丙酮的反应瓶中，加热回流，回流结束，降温，过滤，抽干得滤饼，将滤饼投入装有二氯甲烷的反应瓶中，再加入二硫化二苯并噻唑，加热回流反应，降温至室温，加入三苯基磷和三乙基胺，反应2h，反应结束后，过滤抽干，滤饼用二氯甲烷打浆冲洗，最终过滤抽干，取出物料，进行干燥，得目标产物。

进一步，步骤(1)中的碱液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。

进一步，步骤(1)中碱液的质量分数为30％。

进一步，步骤(2)中滤饼：二硫化二苯并噻唑：三苯基磷：三乙基胺投料重量比为1:1.9:1.5:0.5。

本发明的优点在于：本发明提供头孢地尼活性新酯的制备方法，该方法具有操作简单、重现性强，制备出的头孢地尼活性新酯具有高含量和高纯度的特点，通过改变头孢地尼侧链基团，提高了侧链的反应活性。

具体实施方式

实施例1

(1)将30g去甲胺噻肟酸酯投入到装有水的反应瓶中，升温至30℃，滴加已配制好的30％氢氧化钠溶液，升温至45℃，保温反应2h，然后降至室温，滴加醋酸酐，滴加已配制好的30％氢氧化钠溶液，调节pH至中性，加完，保温反应1h，反应结束后降温至0℃，过滤，用水和丙酮打浆冲洗，得滤饼；

(2)将滤饼投入装有丙酮的反应瓶中，加热回流，回流结束，降温，过滤，抽干得滤饼，将滤饼投入装有二氯甲烷的反应瓶中，再加入二硫化二苯并噻唑，加热回流反应，降温至室温，加入三苯基磷和三乙基胺，反应2h，反应结束后，过滤抽干，滤饼用二氯甲烷打浆冲洗，最终过滤抽干，取出物料，进行干燥，得目标产物头孢地尼活性新酯。在60℃、90kPa下，真空干燥1.5h，得到产品34.50g，HPLC检测产品含量≥98.5％，水份≤0.3％。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明的技术方案作任何形式上的限制。凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明的技术方案的范围内。