[发明专利]一种喹唑啉衍生物的微波高效一步合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种喹唑啉衍生物的微波高效一步合成方法，属于药物化学合成技术领域，尤其涉及一种微波辅助高效合成喹唑啉系列衍生物的绿色合成方法。

背景技术

喹唑啉类化合物对表皮生长因子受体(EGFR)和血小板衍生的生长因子(PDGF)受体酪氨酸激酶具有很好的抑制作用。具有诸如抗前列腺癌、肺癌、胃癌及胆囊癌等抗癌功效，此外，其还具有抗菌、抗炎等功效。因此，有关喹唑啉类化合物的合成和生物活性研究一直深受药物化学研究者的青睐。含有喹唑啉结构的吉非替尼(Gefitinib）、埃罗替尼（Erlotinib）、拉帕替尼(Lapatinib)药物已经上市，它们是EGFR酪氨酸激酶抑制剂，临床上用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌及乳腺癌等的治疗。

文献报道的喹唑啉类化合物有多种合成方法(参见:(a)ChaMY,LeeKO,KimJW,etal.DiscoveryofanovelHer-1/Her-2dualtyrosinekinaseinhibitorforthetreatmentofHer-1selectiveinhibitor-resistantnon-smallcelllungCancer[J].J.Med.Chem.,2009,52:6880-6888;(b)OkanoM,MitoJ,MaruyamaY,etal.Discoveryandstructure-activityrelation-shipsof4-aminoquin-azolinederivatives,aNovelclassofopioidreceptorlike-1(ORL1)antagonists[J].Bioorg.Med.Chem,2009,17:119-132;(c)陈舒忆,吕同杰,严和平,等.喹唑啉类衍生物的合成及其抗肿瘤活性[J].合成化学,2013,21(1):92-95;(d)高宏亮,王留昌,徐宏江,等.4-苯胺喹唑啉类化合物的合成与抗癌活性初步研究[J].化学通报,2014,77(10):974-979;(e)WaikerD.K,KarthikeyanC,PoongavanamV,etal.Synthesis,biologicalevaluationandmolecularmodellingstudiesof4-anilinoquinazolinederivativesasproteinkinaseinhibitors[J].Bioorg.Med.Chem.,2014,22:1909-1915)。这些合成方法存在着合成步骤较多,操作繁琐耗时，生成亚胺时所用的甲苯溶剂为易制毒品且对人有致癌性。同时，反应温度较高，时间较长，耗能耗时，而长时间的高温反应会增加副反应，使反应收率降低，给后续的纯化和下一步反应带来困难。因此，探索新的低碳绿色快速合成方法具有十分重要的意义。

微波辅助加热合成近年来受到广泛关注。该方法自应用于有机合成以来，在药物合成和有机合成中成为重要的绿色合成手段，由于其存在的“特殊”的“非热”效应，具有高效节能环保、操作简单、快捷、无废液（废液量少）的产生，是一种环境友好的新型高效绿色化学制药热源供给的优选方案。

为发展一种具有低碳绿色的合成方法，本发明用微波辅助作为热源探索出了微波一步快速合成喹唑啉衍生物。

发明内容

本发明公开了一种喹唑啉衍生物的微波高效一步合成方法，该方法先用2-氨基-2-氰基-4-硝基苯胺苯腈与N,N-二甲基甲酰胺-二甲缩醛(DMF-DMA)微在无溶剂下微波反应5分钟后，然后加入醋酸和苯胺衍生物继续微波反应15分钟，制备得喹唑啉衍生物。

一种喹唑啉衍生物的微波高效一步合成方法，由下述步骤组成：

步骤一：将5-30mmol的2-氰基-4-硝基苯胺与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛在无溶剂下微波反应5分钟，制成得冷却后的中间产物无需处理；

步骤二：向上述冷却液中加入等摩尔的苯胺衍生物和2-5mL醋酸，继续在微波条件下加热回流15-30分钟，冷却。

步骤三：将冷却后的反应物过滤，用5-10mL二甲基亚砜(DMSO)重结晶，结晶物即为目标化合物。

反应式为：