[发明专利]手性泮托拉唑及其钠盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种具有抗消化性溃疡活性的手性泮托拉唑及其钠盐的制备方法。

背景技术

泮托拉唑，化学名5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑，是一种抑制胃酸分泌的质子泵抑制剂，用于治疗消化性溃疡、反流性食管炎等与胃酸分泌紊乱有关的疾病。该化合物具有一个含硫的手性中心，研究证明S-构型的泮托拉唑比其消旋体和R-构型，疗效更好、生物利用度更高、毒副作用更低，因此光学纯泮托拉唑制备方法的研究具有重要意义。

DE4035455首次公开了一种将(吡啶基-甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑分离成单一对映体的方法，该方法采用化学方法在分子中引入一手性基团，使原外消旋体产生立体差异，再进行分离纯化，然后将引入的手性基团解离，得到单一对映体的亚砜类手性质子泵抑制剂。

US5948789B2公开了一种用手性樟脑磺酰氯拆分消旋亚砜化合物的方法。

CN200810110447.9公开了用手性拆分试剂S-1,1,2-三苯基-1,2-乙二醇拆分外消旋泮托拉唑得到S-泮托拉唑的方法。

CN200810150111.5公开了以光学纯联二萘酚化合物为包结主体，用包结拆分的方法制备光学纯的泮托拉唑。

WO2011042910A2公开了一种用手性R-BNPPA拆分消旋泮托拉唑获得S-泮托拉唑的方法。

拆分方法原料利用率低，对映选择性氧化方法较拆分方法具有显著的经济优势。

WO9602535公开了在手性酒石酸二乙酯-钛络合物和碱的作用下，将泮托硫醚氧化得到中等对映选择性的S-泮托拉唑的方法，该法重结晶后收率很低。

US20060167262公开了一种利用手性锆络合物或手性铪络合物制备S-泮托拉唑的方法。

CN200710010273.4以及CN 201210093607.X分别公开了一种在手性氨基醇和烷氧基钛或烷氧基锆化合物存在下催化氧化相应前泮托硫醚得到单一对映体或对映体富集形式的手性泮托拉唑的方法。

WO2008152462公开了一种用手性氮氧丙烷氧化剂在合适的的溶剂和碱的条件下选择性的氧化泮托硫醚制备手性泮托拉唑的方法。

文献Eur.J.Org.Chem.也描述了以(1R,2R)-1,2-二苯基乙二醇-钛铬合物为催化剂，在低温下氧化泮托硫醚，得到对映体过量达92％的手性泮托拉唑的方法。

CN103694222A公开了以铋酸钠为氧化剂，手性二吡啶甲基酰胺-钛铬合物为催化剂，催化氧化泮托硫醚制备S-泮托拉唑的方法。

上述方法存在对映选择性低、收率低、催化剂昂贵或者反应温度太低的缺陷；另外，泮托硫醚容易被过度氧化产生副产物砜，且砜的性质与产物亚砜相近不易除去，上述方法在氧化反应结束后或者没有公开合理的后处理方法，或者后处理过程极其复杂，且最终得到的产品光学纯度和化学纯度都不够高。所以急需发展一种高对映选择性、反应温和、成本低廉的不对称氧化方法；且需发展一种操作简便适合工业化的后处理方法，能够有效的去除杂质砜，且能进一步提高光学纯度，得到高纯度的光学纯泮托拉唑。

发明内容

针对现有技术中存在的问题，本发明提供了一种高对映选择性、反应温和、成本低廉的不对称氧化制备手性泮托拉唑的方法。

具体技术方案如下：

一种制备手性泮托拉唑的方法，所述手性泮托拉唑以单一对映体形式或者以富含对映体形式存在，结构式如式(I)，化学名为手性5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，所述方法包括以下步骤：

在有机溶剂中，在通式(III)的R,R或者S,S-手性酒石酸二酰胺配体、金属钛试剂和水制得的手性钛络合物的存在下，添加有机碱，用过氧化氢类氧化剂氧化式(II)的前手性硫醚，从而得到以单一对映体形式或者以富含对映体形式存在的通式(I)的手性泮托拉唑；