[发明专利]用于测定抗EGFR抗体在癌症治疗中的功效的生物标记和方法在审
申请号: | 201510463585.5 | 申请日: | 2010-06-15 |
公开(公告)号: | CN105177119A | 公开(公告)日: | 2015-12-23 |
发明(设计)人: | C·斯特罗;A·范海德布雷克 | 申请(专利权)人: | 默克专利有限公司 |
主分类号: | C12Q1/68 | 分类号: | C12Q1/68;G01N33/574 |
代理公司: | 北京市中咨律师事务所 11247 | 代理人: | 凌立;黄革生 |
地址: | 德国达*** | 国省代码: | 德国;DE |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 用于 测定 egfr 抗体 癌症 治疗 中的 功效 生物 标记 方法 | ||
本申请是申请人于2010年6月15日提交的题为“用于测定抗EGFR抗体在癌症治疗中的功效的生物标记和方法”的中国专利申请201080027063.6的分案申请。
发明领域:
本发明涉及基于基因或基因表达产物的生物标记和方法,用于测定抗EGFR抗体在EGFR表达性癌症的治疗中的功效。本发明进一步涉及预测患有EGFR表达性癌症的患者对用特定抗EGFR抗体进行的治疗的敏感性或抵抗性。本发明优选涉及相应生物标记的鉴定,该生物标记允许更好地预测在具有KRAS野生型肿瘤的患者中用抗EGFR抗体治疗的临床结果。在本文中,本发明特别涉及抗EGFR抗体c225/西妥昔单抗及其在患有特别是结肠直肠癌(CRC)的患者中的用途。
发明背景
单克隆抗体广泛地用于癌症的治疗中。因为抗体是由国家卫生保健机构付费的昂贵药物,并且常导致不期望的副作用从而对患有严重和通常晚期疾病的患者造成额外的负担和压力,所以非常希望预先了解用特定抗体药物治疗特定患者是否可以真正改善或甚至治愈患者的状况。已存在几个临床和组织学参数可以用于预后特定药物和/或治疗方案是否可以成功用于治疗疾病。然而,已显示肿瘤极为常常地引发多种多样的遗传模式,该模式可随个体而改变。因此,可以改善第一患者的临床状况的特定药物或特定治疗在患有相同癌症的第二患者中可能会功效不高或无效。例如,患有结肠直肠癌的患者可能对某一特定抗体药物表现出不同的反应。在最糟的情况下,取决于不同遗传肿瘤模式和素质,一个特定患者组完全不响应药物,而另一个患者组引发令人满意的治疗应答。
尽管现代分子生物学和生物化学已揭示数百个基因的活性影响肿瘤细胞的行为、其分化状态、及其对某些治疗药物例如抗体的敏感性或抵抗性,但这些基因的状态通常不用于对药物疗法例行做出临床决定的目的。一个例外是在乳腺癌中使用ErbB2(Her2)蛋白质表达来选择施用Her2拮抗剂药物(Genentech)的患者。另一个例外是发现——EGFR表达肿瘤的KRAS基因突变与缺乏针对抗EGFR抗体的敏感性或应答相关(Allegra等人2009,JClinOncol[印刷前的电子版])。
需要可以利于选择用于治疗的患者的新预后和预测标记,以在临床中更佳地预测患者对于治疗例如小分子或生物分子药物的反应。患者样品的分类是癌症诊断和治疗的关键方面。患者对于治疗的反应与分子和遗传标记的联系可以开启在非应答患者上获得治疗发展的新机会,或基于更高的功效可靠性而从其他治疗选择中区分出治疗的适应症。进一步地,预先选择可能良好响应药物或药物联合或特定方案的患者,可以减少临床研究中需要的患者数目或加速完成临床开发计划需要的时间。
表皮生长因子受体(EGFR)及其下游信号效应物,主要是Ras/Raf/MAP激酶途径的成员,在正常和恶性上皮细胞生物学中均起重要作用(Normanno等人,Gene366,2-16(2006)),并且因此成为用于治疗开发的已确立的靶点。
已开发了识别且抑制EGFR的几种单克隆嵌合、人源化或全人单克隆抗体。此时已推向市场的2个抗体例子是西妥昔单抗(cetuximab,)和帕尼单抗(panitumumab,)。
已经证实在体外抑制EGF介导的肿瘤细胞生长且在体内抑制人结肠直肠肿瘤生长的抗EGFR抗体c225(西妥昔单抗),嵌合IgG1,在2003年获得市场批准。它的序列首次公开于WO96/40210中。该抗体以及一般地所有抗EGFR抗体看起来首要的是与某些化学治疗剂(即多柔比星、阿霉素、紫杉醇和顺铂)协同作用,从而在异种移植物小鼠模型中体内根除人肿瘤(例如EP0667165)。此外,可以证实,抗EGFR抗体c225与第二人源化抗EGFR抗体马妥珠单抗(matuzumab,Mabh425)的组合在体外模型中显示协同作用,说明这2种抗体尽管针对相同受体但与受体上的不同表位结合(WO2004/032960)。
过去证实,在用抗EGFR抗体,包括西妥昔单抗,或相应的小分子抑制剂治疗的患者中约75%在开始治疗后非常快速发展或多或少严重的皮疹。尽管时常这是可耐受和可处理的,但约10%的患者由于严重症状而需要剂量中断和/或剂量减少,并且少数患者中止治疗。EGFR抑制剂的皮肤毒性与有利临床结果之间越来越明显的关联性使得皮疹的“达成”在治疗受益患者中成为一个期望的但又潜在令人讨厌的毒性,有时限制这些药物的应用。然而,在抗EGFR抗体治疗过程中皮疹的出现可以视为对所述抗体例如西妥昔单抗治疗的治疗应答的一个可靠替代标记。
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