[发明专利]一种心衰药Entresto关键中间体(R)‑叔丁基(1‑([1,1`‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物关键中间体的制备方法，具体涉及通过手性拆分制备(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的方法，属于有机合成领域。

背景介绍

心衰药Entresto(LCZ696)是由诺华(Novartis)公司开发的一种新型降压药物，该药结合了诺华的高血压药物代文(Diovan，通用名：缬沙坦)和实验性药物sacubitril(AHU-377)。Sacubitril可阻断威胁负责降低血压的2种多肽的作用机制，Diovan则可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水。心血管类药物的安全性门槛极高，而Entresto甚至表现出了超越常规药物的更高安全性，业界认为Entresto的杰出表现使该药成为过去10年中，心脏病学领域取得的最重要的进展之一；同时，在未来数年，心血管领域将无任何药物能与Entresto抗衡，因此其药用前景广阔。

Sacubitril化学名为：4-((2S，4R)-1-(1，1′-联苯-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸(I)，其结构式如下式A；(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯为合成Sacubitril的关键中间体，其结构式如下式B。

(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的合成方法已有一些研究报道，其手性中心的构建主要有两种方法。第一种方法通过手性催化剂还原得到，专利WO2013026773、WO2015024991公开了一种化合物B的合成方法，该方法使用铑催化剂(二(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I))和手性配体(如：S-PiPhos)催化还原得到手性化合物，该催化剂和配体价格昂贵且不易得，使化合物B合成成本高，且反应条件苛刻(3MPa)。

第二种方法通过与手性原料反应得到手性化合物。专利WO2014032627公开了一种化合物B的合成方法，该方法使用手性化合物5与化合物6反应得到手性化合物4，手性化合物5价格昂贵不易得，同样有使化合物B合成成本高的缺点，且格式反应引发难以控制、后处理操作复杂。第二步反应用到三苯基磷，其副产物三苯基氧磷不易完全除去。

专利CN101362708公开了外消旋的叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的合成方法，可以乙酰氨基丙二酸酯和4-取代联苯为起始原料，经缩合、脱羧、水解、还原、酰化五步反应得到。

本发明人发现，采用手性拆分外消旋的叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的方法，可以以廉价的原料获得高手性纯度的化合物B，且该方法操作简便，分离收率高，安全性好，环境友好，成本低，有利于工艺化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯(式B)的制备方法，该方法操作简便，分离收率高，产品手性纯度高，安全性好，环境友好，成本低，有利于工艺化生产。

下面更具体地描述本发明的制备方法。然而，应理解，本发明并不局限于以下所给出的具体反应条件(如溶剂、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等)。

本发明的制备方法可用以下流程表示：

更具体的，本发明的制备方法包含如下过程：

a.化合物D与手性拆分试剂反应成盐，得到化合物C

所述的手性拆分试剂为常用的手性拆分试剂，如：R-扁桃酸，R-邻氯扁桃酸，L-酒石酸，L-二对甲基苯甲酰酒石酸，N-乙酰基-D-亮氨酸，D(+)-10-樟脑磺酸，D-(+)-苹果酸、D-天冬氨酸、D-焦谷氨酸、D-(-)-奎宁酸、D(+)-樟脑酸等，优选为R-扁桃酸，所述的手性拆分试剂与化合物D的摩尔投料比为0.5～3eq，优选为0.8～1.5eq。

所述的溶剂为乙醇，甲醇，异丙醇，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，二氯甲烷，乙腈，甲苯，二氧六环等或上述溶剂的任意组合，优选为乙醇；所述的溶剂与化合物D的体积比为20～50:1。

所述的反应温度为0～100℃。

所述的降温析晶时间为2～24h，优选为2～4h。

化合物D参考专利CN101362708公开的方法合成或市售购买得到。

b.化合物C与Boc酸酐在碱性条件下合成得到化合B