[发明专利]一种盐酸洛美利嗪同分异构体及其制备方法

权利要求书

1.一种盐酸洛美利嗪同分异构体，其特征在于，具有式Ⅰ所示的结构，

2.一种如式(Ⅰ)所示的盐酸洛美利嗪同分异构体的制备方法，其特征是，包括：

(1)式(Ⅱ)所示的化合物2,4’-二氟二苯甲基酮与硼氢化钠进行还原反应，得到式(Ⅲ)所示的化合物2,4’-二氟二苯甲醇；

(2)式(Ⅲ)所示的化合物2,4’-二氟二苯甲醇与氯化亚砜进行卤代反应，得到式(Ⅳ)所示的化合物2,4’-二氟二苯氯甲烷；式(Ⅳ)所示的化合物再与哌嗪进行取代反应，得到式Ⅴ所示的化合物(2,4’-二氟二苯甲基)哌嗪；

(3)式Ⅴ所示的化合物(2,4’-二氟二苯甲基)哌嗪与2，3，4-三甲氧基苯甲醛进行缩合反应，得到式Ⅵ所示的化合物1-(2,4’-二氟二苯甲基)-4-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪；

(4)式Ⅶ所示的化合物与浓盐酸进行成盐反应，得到式Ⅰ所示的化合物1-(2,4’-二氟二苯甲基)-4-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪盐酸盐，即盐酸洛美利嗪同分异构体。

3.根据权利要求2所述的盐酸洛美利嗪同分异构体的制备方法，其特征是，所述步骤(1)包括：

将式(Ⅱ)所示的化合物2,4’-二氟二苯甲基酮溶于有机溶剂中，再加入硼氢化钠，于低温下反应4～6小时，然后在反应液中加入二氯甲烷萃取2～3次，再在萃取液中加入干燥剂，干燥6～8小时，过滤后，所得滤液在40～50℃下减压浓缩，制得式(Ⅲ)所示的化合物2,4’-二氟二苯甲醇；其中，式(Ⅱ)所示的化合物2,4’-二氟二苯甲基酮与硼氢化钠的摩尔比为1:1～1.5。

4.根据权利要求3所述的盐酸洛美利嗪同分异构体的制备方法，其特征是，所述式(Ⅱ)所示的化合物2,4’-二氟二苯甲基酮与硼氢化钠的摩尔比为1:1；所述有机溶剂为无水甲醇、无水乙醇或N,N-二甲基甲酰胺；所述低温反应是温度为-10～0℃。

5.根据权利要求2所述的盐酸洛美利嗪同分异构体的制备方法，其特征是，所述步骤(2)包括：

在式(Ⅲ)所示的化合物2,4’-二氟二苯甲醇中加入氯化亚砜和N,N-二甲基甲酰胺，在70～90℃下反应4～6小时，再进行减压浓缩，得到式(Ⅳ)所示的化合物2,4’-二氟二苯氯甲烷；再将2,4’-二氟二苯氯甲烷、苄基三乙基氯化铵和哌嗪加入甲苯中溶解后，再加入碱溶液，反应液在50～70℃下反应4～6小时，然后将反应液分液，用水洗涤有机相，再在有机相中加入干燥剂，干燥6～8小时，再减压浓缩蒸去甲苯，制得式Ⅴ所示的化合物(2,4’-二氟二苯甲基)哌嗪；

所述2,4’-二氟二苯氯甲烷、苄基三乙基氯化铵和哌嗪的摩尔比为1：0.5：1～2；所述2,4’-二氟二苯氯甲烷与甲苯的质量体积比为1：5；

所述碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钾溶液或碳酸钠溶液；其中，碱溶液的浓度为5～8mol/L。

6.根据权利要求5所述的盐酸洛美利嗪同分异构体的制备方法，其特征是，所述2,4’-二氟二苯氯甲烷、苄基三乙基氯化铵和哌嗪的摩尔比为1:0.5:1.5；所述碱溶液为氢氧化钠溶液，氢氧化钠溶液的摩尔浓度为6.5mol/L。

7.根据权利要求2所述的盐酸洛美利嗪同分异构体的制备方法，其特征是，所述步骤(3)包括：

在式Ⅴ所示的化合物(2,4’-二氟二苯甲基)哌嗪中加入2，3，4-三甲氧基苯甲醛，加热使其溶解，再滴加甲酸，在100～130℃下反应1～3小时，再在反应液中加入10倍化合物Ⅴ体积的乙酸乙酯使反应液中的固体全部溶解，向反应液中加入洗涤剂并洗涤有机相2～3次，再在有机相中加入干燥剂，干燥6～8小时，过滤后，滤液在40～60℃下减压浓缩，制得式Ⅵ所示的化合物1-(2,4’-二氟二苯甲基)-4-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪；

所述式Ⅴ所示的化合物(2,4’-二氟二苯甲基)哌嗪与2，3，4-三甲氧基苯甲醛和甲酸的摩尔比为1:1:1～1.5；所述洗涤剂为饱和食盐水。