[发明专利]一种盐酸洛美利嗪同分异构体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸洛美利嗪同分异构体及其制备方法。

背景技术

盐酸洛美利嗪为一种新型钙通道阻滞剂，主要用于治疗偏头痛，与盐酸氟桂利嗪相比，在短期内的治疗效果更好并且副反应更少，并且对脑血管的选择性更好，对于增加脑血流、保护脑组织的作用更强，对心脏的影响比较小，在治疗和预防偏头痛方面有其独特的优点。

在盐酸洛美利嗪的合成工艺中，可能产生盐酸洛美利嗪的同分异构体，但是由于反应自身的局限，盐酸洛美利嗪同分异构体很难分离得到；盐酸洛美利嗪同分异构体需要通过特殊的反应才能得到，但是目前尚未发现能够获得盐酸洛美利嗪同分异构体的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸洛美利嗪的同分异构体，具有式Ⅰ所示的结构，

本发明的另外一个目的在于提供一种如式(Ⅰ)所示的盐酸洛美利嗪同分异构体的制备方法，包括：

(1)式(Ⅱ)所示的化合物2,4’-二氟二苯甲基酮与硼氢化钠进行还原反应，得到式(Ⅲ)所示的化合物2,4’-二氟二苯甲醇；

(2)式(Ⅲ)所示的化合物2,4’-二氟二苯甲醇与氯化亚砜进行卤代反应，得到式(Ⅳ)所示的化合物2,4’-二氟二苯氯甲烷；式(Ⅳ)所示的化合物再与哌嗪进行取代反应，得到式Ⅴ所示的化合物(2,4’-二氟二苯甲基)哌嗪；

(3)式Ⅴ所示的化合物(2,4’-二氟二苯甲基)哌嗪与2，3，4-三甲氧基苯甲醛进行缩合反应，得到式Ⅵ所示的化合物1-(2,4’-二氟二苯甲基)-4-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪；

(4)式Ⅶ所示的化合物与浓盐酸进行成盐反应，得到式Ⅰ所示的化合物1-(2,4’-二氟二苯甲基)-4-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪盐酸盐，即盐酸洛美利嗪同分异构体。

所述步骤(1)包括：

将式(Ⅱ)所示的化合物2,4’-二氟二苯甲基酮溶于有机溶剂中，再加入硼氢化钠，于低温下反应4～6小时，然后在反应液中加入二氯甲烷萃取2～3次，再在萃取液中加入干燥剂，干燥6～8小时，过滤后，所得滤液在40～50℃下减压浓缩，制得式(Ⅲ)所示的化合物2,4’-二氟二苯甲醇；其中，式(Ⅱ)所示的化合物2,4’-二氟二苯甲基酮与硼氢化钠的摩尔比为1:1～1.5。

所述式(Ⅱ)所示的化合物2,4’-二氟二苯甲基酮与硼氢化钠的摩尔比为1:1；所述有机溶剂为无水甲醇、无水乙醇或N,N-二甲基甲酰胺；所述低温反应是温度为-10～0℃。

所述步骤(2)包括：

在式(Ⅲ)所示的化合物2,4’-二氟二苯甲醇中加入氯化亚砜和N,N-二甲基甲酰胺，在70～90℃下反应4～6小时，再进行减压浓缩，得到式(Ⅳ)所示的化合物2,4’-二氟二苯氯甲烷；再将2,4’-二氟二苯氯甲烷、苄基三乙基氯化铵和哌嗪加入甲苯中溶解后，再加入碱溶液，反应液在50～70℃下反应4～6小时，然后将反应液分液，用水洗涤有机相，再在有机相中加入干燥剂，干燥6～8小时，再减压浓缩蒸去甲苯，制得式Ⅴ所示的化合物(2,4’-二氟二苯甲基)哌嗪；

所述2,4’-二氟二苯氯甲烷、苄基三乙基氯化铵和哌嗪的摩尔比为1：0.5：1～2；所述2,4’-二氟二苯氯甲烷与甲苯的质量体积比为1：5；

所述碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钾溶液或碳酸钠溶液；其中，碱溶液的浓度为5～8mol/L。

所述2,4’-二氟二苯氯甲烷、苄基三乙基氯化铵和哌嗪的摩尔比为1:0.5:1.5；所述碱溶液为氢氧化钠溶液，所述氢氧化钠溶液的摩尔浓度为6.5mol/L。

所述步骤(3)包括：

在式Ⅴ所示的化合物(2,4’-二氟二苯甲基)哌嗪中加入2，3，4-三甲氧基苯甲醛，加热使其溶解，再滴加甲酸，在100～130℃下反应1～3小时，再在反应液中加入10倍化合物Ⅴ体积的乙酸乙酯使反应液中的固体全部溶解，向反应液中加入洗涤剂并洗涤有机相2～3次，再在有机相中加入干燥剂，干燥6～8小时，过滤后，滤液在40～60℃下减压浓缩，制得式Ⅵ所示的化合物1-(2,4’-二氟二苯甲基)-4-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪；

所述式Ⅴ所示的化合物(2,4’-二氟二苯甲基)哌嗪与2，3，4-三甲氧基苯甲醛和甲酸的摩尔比为1:1:1～1.5；所述洗涤剂为饱和食盐水。

所述步骤(4)包括：