[发明专利]一种(4R-cis)-6-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸异丙酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及生物制药技术领域，尤其涉及一种(4R-cis)-6-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸异丙酯的制备方法。

背景技术

(4R-cis)-6-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸异丙酯(式I)是合成降血脂药物罗苏伐他汀钙(Rosuvastatincalcium)的关键手性中间体(WO0049014,WO2010077062，和WO2011132172等)。

目前，关于罗苏伐他汀钙侧链(4R-cis)-6-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸酯的合成路线报道主要是化学法。此类方法步骤比较长，并且反应条件都比较苛刻。

比如：美国专利US5399722报道的路线如下：

此方法需要六步反应才能完成，并且有两步反应需要高压氢化，成本比较高。

FenerChen等人(Tetrahedron70(2014)5794-5799)报道了一种以氯乙醛为原料，经过以下几步生成目标化合物。

此方法用到了剧毒品氰化钠和锡类，并且前两步反应都需要金属催化，成本比较高。

专利WO2014/203045A1报道的路线如下:

此方法也需要用到剧毒品氰化钠，且存在反应的路线比较长以及非对映选择性不高等缺点。

目前也有利用醛缩酶催化反应得到化合物(4R)-6-(氯甲基)四氢-2H-吡喃-2,4-二醇，如文献PNAS,2004,101(16):5788–5793的报道，并采用次氯酸钠氧化得到化合物(4R)-6-(氯甲基)-4-羟基四氢-2H-吡喃-2-酮。但是该方法采用了先腈基化后开环的反应路线，应用于他汀合成中效果不佳。

专利WO2013068917公开了利用醛缩酶合成目标产物(4R-cis)-6-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸异丙酯的类似物的方法，该方法需要用酶催化(4R)-6-(氯甲基)四氢-2H-吡喃-2,4-二醇生成(4R)-6-(氯甲基)-4-羟基四氢-2H-吡喃-2-酮，酶用量为底物的10％，成本较高，后处理复杂，得到的产品需要经过酯交换反应才能得到(4R-cis)-6-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸异丙酯，步骤繁琐。

综上所述，目前尚无方便的合成(4R-cis)-6-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸异丙酯的方法报道，其类似物的合成，也存在难以工业化应用的问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种(4R-cis)-6-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸异丙酯的制备方法，该方法合成路线短，在整个反应过程中均未使用到剧毒品，反应安全。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种(4R-cis)-6-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸异丙酯的制备方法，其反应路线与具体步骤如下：

1)在醛缩酶存在下、pH5～8的反应体系中，化合物ⅱ与化合物ⅲ发生缩合反应生成化合物ⅳ；

2)在氧化剂存在下、pH＜7的反应体系中，将化合物ⅳ氧化得到化合物ⅴ；

3)在催化剂存在下，所述的化合物ⅴ与异丙醇依次进行开环、酯化反应，反应完全后，再向体系内加入2,2-二甲氧基丙烷进行酯交换，反应得到目标产物化合物ⅰ。

优选地，所述步骤1)中的醛缩酶为购自苏州汉酶生物技术有限公司的牌号为EW069的醛缩酶。

进一步优选地，所述步骤1)中，所述的醛缩酶的投料质量为化合物ⅱ与化合物ⅲ投料质量总和的1％～10％。

优选地，所述步骤1)中，采用流加的方式将化合物ⅱ与化合物ⅲ加入到反应体系中。采用该方式进行投加化合物ⅱ与化合物ⅲ，可有效避免对醛缩酶的失活作用。

作为一种具体的实施方式，所述步骤1)具体操作如下：在醛缩酶存在下、pH5～8的反应体系中，采用流加的方式加入化合物ⅱ与化合物ⅲ，使化合物ⅱ与化合物ⅲ进行缩合反应，所得产物经过滤、萃取、合并有机相、旋蒸得到化合物ⅳ。

优选地，为了提高反应物的转化率，所述步骤1)的反应温度控制在15℃～30℃。

优选地，所述步骤2)中所述的氧化剂为次氯酸钠溶液或溴与碳酸钡的混合物。