[发明专利]一种穿心莲内酯肠溶微丸定位制剂

说明书

一种穿心莲内酯肠溶靶向微丸，其特征在于由空白丸芯、药物层和肠溶包衣层组成，药物层含：穿心莲内酯、pH≥7.0条件下溶解的聚合物a；穿心莲内酯与聚合物a重量比为1：2‐1：0.2，药物层增重为20wt％‑100wt％；肠溶包衣含pH≥5.5条件下溶解的聚合物b，其包衣层增重为5wt％‑30wt％。

技术领域

本发明涉及一种药物制剂，特别涉及一种穿心莲内酯肠溶微丸定位制剂。

背景技术

穿心莲内酯(Andrographolide，分子式C20H30O5)为爵床科植物穿心莲中提取得到的二萜内酯类化合物，是中药穿心莲的主要有效成分之一；具有祛热解毒，消炎止痛的功效，被誉为天然抗生素药物。该药为二萜类内酯化合物，作为为植物提取物，具有副作用低，抗炎效果好，来源广泛且价位较低等优势。

最近的研究发现，穿心莲内酯对炎症性肠病，如溃疡性结肠炎和克罗恩病(Crohn’s disease)有很好的效果。结肠位于消化道后半段，普通口服制剂给药时药物很难达到结肠，灌肠给药则既不方便又痛苦，因此应运而生的是肠道特别是结肠靶向制剂技术。口服结肠定位释药系统(oral colon‐specific drug delivery system，OCSDDS)是通过药物传递技术，使药物在胃、十二指肠等消化道前半段不释放药物，药物转运至回盲部后才开始释放而发挥局部或者全身治疗效果的定位给药系统。OCSDDS常用的技术有pH依赖型、酶降解型、时间依赖型。

pH依赖型利用人体胃肠道各部位pH值差别来实现结肠定位释放。健康人胃的pH最低，为1～3，十二指肠为4～6，空肠为6～7，回肠为7～7.5，结肠为7～8。

目前常用的肠溶材料，其pH值不尽相同，第一种是pH≥5.5开始溶解，第二种在pH≥6.0开始溶解，第三种在pH≥7.0开始溶解。目前pH依赖型结肠靶向制剂基本采用第三种肠溶聚合物，包裹药物，可以实现药物在胃肠道上半部不释放，到回盲部开始释放。中国专利CN1981743，CN101209246，CN103315959介绍的都是这一技术。但临床研究结果表明，不同个体间胃肠道pH差距较大，而且炎症性肠病患者与健康人之间也存在差距。炎症性肠病患者的结肠pH值比健康人低。因此单独使用这类聚合物时，药物在有的患者体内不释放，直接排除体外。

关于穿心莲内酯肠溶靶向制剂，现有技术中报道了酶降解型定位技术。在空白丸芯上涂覆穿心莲内酯制成载药微丸，然后其表面包裹含有单糖类致孔剂的水不溶性聚合物。这种聚合物膜在胃和小肠不释放，到结肠后膜中单糖被结肠酶降解，形成孔道，药物逐渐溶解释放。这种技术虽然克服了pH依赖型的个体间差异的缺陷，但同样存在问题，主要是所用的单糖如瓜尔豆胶等在水中溶解，使得药物进入体内后很快从单糖分子溶解后留下的孔隙中释放出来，难以保证到结肠的药物量。另外单糖分子结构是刚性的，镶嵌在聚合物链之间，影响了聚合物链的伸展性，破坏了聚合物膜的完整性，使得包衣膜发脆，容易破裂，在运输过程中，在胃肠蠕动下膜提前破裂的风险。

发明内容

针对上述问题，本品采用特殊的pH依赖型技术，即2种pH依赖性聚合物联合使用，实现不同结肠pH值的人体都可达到肠溶靶向，特别是结肠靶向目的，详述如下：

穿心莲内酯肠溶靶向微丸，其特征在于由空白丸芯、药物层和肠溶包衣层组成，药物层含：穿心莲内酯、pH≥7.0条件下溶解的聚合物a；穿心莲内酯与聚合物a重量比为1：2‐1：0.2，优选1:1.5‐1.0.5，药物层a增重为20wt％-100wt％，优选30wt％-80wt％；肠溶包含pH≥5.5条件下溶解的聚合物b，其包衣层增重,5wt％-30wt％，优选8wt％-20wt％，最优选10wt％-18wt％。

其中，聚合物a为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物，优选甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯1:2共聚物；聚合物b为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物，优选甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯1:1共聚物。