[发明专利]尿激酶原及尿激酶原变体在急性心肌梗塞易化经皮冠状动脉介入中的应用

说明书

本申请是申请号为200810020100.5、申请日为2008年3月31日、发明名称为“尿激酶原及尿激酶原变体在急性心肌梗塞易化经皮冠状动脉介入中的应用”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种纤溶蛋白酶原激活剂(plasminogenactivator)尿激酶原(proUK)及尿激酶原变体在急性心肌梗塞易化经皮冠状动脉介入中的应用。

背景技术

尽快开通梗死相关的冠状动脉(IRA)，重新建立起有效的前向血流，使缺血心肌得到再灌注是急性心肌梗塞早期治疗的最重要策略。

直接经皮冠状动脉介入(PCI)和经静脉给药溶栓是开通IRA、进行再灌注，从而降低死亡率的两种主要方法。

再灌注治疗急性心肌梗死的最佳时间是胸痛症状发作开始后1小时之内，缩短从胸痛发作到缺血心肌得到有效再灌注的时间是降低死亡率与致残率的关键。若能在患者就诊90分钟内进行直接PCI，其疗效优于溶栓疗法^[1，2，3]。但是，由于患者当地医疗机构的PCI设备、是否有及时到位的技术熟练的操作人员等条件及转运患者难免时间延迟的限制，即使在医疗服务非常发达的美国，只有4％被转诊的患者能达到在就诊后90分钟内接受直接PCI再灌注的治疗目标，约有60-70％患者不能得到及时的直接PCI治疗^[4]。

研究发现，在胸痛发作开始后3小时内到达医院就诊的患者，接受溶栓疗法组的30天死亡率近似甚至低于直接PCI组^[5，6]，直接PCI延迟的时间达到62分钟后，与溶栓疗法比较，两者的4-6周死亡率无显著差别^[7]。

易化PCI(facilitatedPCI)是指在PCI之前先用溶栓药对急性心肌梗塞的病人进行治疗，然后再实施PCI的急性心肌梗塞治疗方案。美国心脏协会(AHA)/美国心脏学会(ACC)关于急性心肌梗塞的诊治指南建议，若首诊医院不能在90分钟内实施直接PCI，对于无溶栓治疗禁忌证的患者应立即进行溶栓治疗；对于发病3小时内患者，若无条件接受直接PCI或直接PCI较溶栓延迟超过1小时以上，也应首选溶栓疗法^[1]。鉴于溶栓疗法的易行性和有效性，其仍然是大多数急性心肌梗塞患者接受的再灌注治疗。这意味着易化PCI在急性心肌梗塞的临床治疗中有着重要的应用意义。然而，利用目前批准使用的链激酶和TPA类等溶栓药(包括替奈普酶/TNK、瑞替普酶/reteplase、阿替普酶/alteplase等)进行易化PCI的有效性和安全性却显著差于直接PCI^[8，9]。这可能与TPA类等溶栓药在使用是会激活凝血系统而具有较高的再闭塞发生率有关。因此我们急需发现一种可在易化PCI使用的新溶栓药。

尿激酶原(尿激酶原含411个氨基酸，分子量为46393.65道尔顿，其氨基酸序列见SEQIDNO.1)是具有酶和酶原双重特性的丝氨酸蛋白水解酶原。经静脉进入血液循环后，作为酶原，不引起系统性纤溶激活；作为酶，它能够高度选择性地溶解栓塞血栓，而几乎不作用于组织、器官伤口处的止血性血栓，因而最大限度地避免了溶栓治疗时的出血性并发症。由于其还具有抑制血小板聚集的作用，可减少溶栓成功后再闭塞的发生率。研究结果显示，用rh-PROUK溶栓治疗急性心肌梗死，给药开始后90分钟的梗死相关动脉的开通率与TPA相当，24小时再闭塞率低于TPA和链激酶，30天的患者死亡率低于TPA、链激酶和尿激酶^[10，11]。目前没有文献将尿激酶原或尿激酶原变体用于急性心肌梗塞易化PCI的报导。

发明内容：

本发明的目的是提供尿激酶原及尿激酶原变体在急性心肌梗塞易化经皮冠状动脉介入中的应用。

本发明的目的是通过下列技术方案实现的：

尿激酶原及尿激酶原变体在急性心肌梗塞易化PCI中的应用。

所述的应用，其方法是当病人急性心肌梗塞发生后的6小时以内，首先采用尿激酶原或尿激酶原变体进行溶栓治疗，然后采用经皮冠状动脉介入(PCI)手术，以尽快开通梗死相关的冠状动脉(IRA)，重新建立起有效的前向血流，使缺血心肌得到再灌注。

所述的应用，其中尿激酶原是天然尿激酶原或重组人尿激酶原，其氨基酸序列如SEQIDNO.1所示。