[发明专利]索非布韦中间体的制备

说明书

技术领域

本发明涉及索非布韦关键中间体3,5-双-O-苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯的制备

背景技术

索非布韦(又译为索氟布韦，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi，别名GS-7977,PSI-7977)是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药。该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物。临床试验证实针对1和4型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率(SVR)高达90%;针对2型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为89%-95%;针对3型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为61%-63%。该药于2013年12月经美国药监局批准在美国上市，2014年1月经欧洲药品管理局批准在欧盟各国上市。索非布韦为新作用靶点、新作用机制，全球首个治疗丙肝的NS5B聚合抑制剂，目前尚无相同作用机制药物上市，同时也是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些基因型丙肝的药物。

索非布韦化学名为(S)-2-(((S)-(((2Ｒ，3Ｒ，4Ｒ，5Ｒ)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰化苯氧基)氨基)丙酸异丙酯，其结构式如下：

目前，已有多篇专利和文献报道索非布韦及其中间体的化学合成。

工业化生产中使用的合成路线为专利US20130324709、WO2013045419、WO2010135569、WO2013178571、文献J.Org.Chem.2009,74,6819-6824、J.Med.Chem.2010,53,7202-7218等报道的路线。该路线以(R)-甘油醛出发，经过Wittig反应、双羟化反应得到二醇，二醇和二氯亚砜反应后经过氧化得到硫酸内酯，硫酸内酯和三乙胺三氟化氢反应进行氟化，产物随后在盐酸乙醇作用下进行关内酯环发应得到双羟基内酯，双羟基内酯的两个羟基用苯甲酰基进行保护得到关键中间体，3,5-双-O-苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯。该内酯随后在红铝作用下进行还原，得到的半缩醛经过磺酰氯氯化，氯代产物在路易酸作用下和TMS保护的N-Bz胞嘧啶反应，得到α构型和β构型的糖苷化产物。在分离和纯化所需要的β构型的糖苷化产物后，对β构型产物用AcOH/MeOH处理，然后使用MeONa脱除两个苯甲酰基保护基，得到2-去氧-2-氟-2-甲基胞苷。最后2-去氧-2-氟-2-甲基胞苷的羟甲基和手性膦酯片段进行缩合，产物重结晶后完成索非布韦的制备。相关合成路线如下所示。

上述描述的工业化路线虽然具有原料便宜、操作简便、收率较高等优势，但是在对氯代产物在路易酸作用下和TMS保护的N-Bz胞嘧啶反应时会得到α构型和β构型的糖苷化产物(β/α≈3.5/1),通过后处理后得到需要的β构型和不需要的α构型，因此这一步的收率会因为有不需要的α构型产生大幅降低。因此如果能将该项目不需要的α构型转为为本项目有用的中间体，将极大的提高整个项目的总体收率。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于将合成索非布韦过程中生成的不需要的式(II)的α构型产物转化为本项目的式(I)中间体产物(内酯)(3,5-双-O-苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯)，具体如下：

一种制备式(I)内酯的方法，其特征在于，式(II)化合物在溶剂中，在(NH4)2Ce(NO3)2存在下，通过光照反应制备式(I)的内酯，反应式如下：

其中，R¹、R²表示羟基保护基，优选为苯甲酰基(Bz)或乙酰基(Ac)。实验表明，当式(II)化合物为(2R,3R,4R,5S)-5-(4-苯甲酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-基苯甲酸酯或(2R,3R,4R,5S)-5-(4-苯甲酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-2-((乙酰氧基)甲基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-基乙酸酯时，该反应可以顺利进行并且具有较高的产率。

反应溶剂优选为乙腈、二氧六环、水和乙腈的混合溶剂或者水和二氧六环的混合溶剂。

光照优选采取100-300瓦高压汞灯照射。