[发明专利]一种长效非水载体注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学，尤其涉及的是一种长效非水载体注射液及其制备方法。

背景技术

由于精神分裂症等精神疾病需要长期用药，病人顺应性差，两周或更长时间的长效注射剂对治疗此类疾病显示了很大的优势。

目前已经上市的长效制剂有日本大冢制药株式会社的阿立哌唑的混悬冻干制剂，美国杨森制药的帕潘立酮棕榈酸酯缓释长效注射液(中文商品名为善思达，英文商品名为)等。其中帕潘立酮棕榈酸酯缓释长效注射液于2009年7月31日在美国上市，是目前国内唯一既能在急性期快速起效又能在长期维持治疗中有效预防复发，每月注射一次的新型抗精神分裂症药物。

目前实现长效的注射剂技术有形成难溶性盐，比如双羟萘酸奥氮平；使用丙交酯乙交酯制成缓释微球，如亮丙瑞林缓释微球，利培酮缓释微球；形成前药，如月桂酰阿立哌唑和帕潘立酮棕榈酸酯；制成水性纳米混悬液，如阿立哌唑和帕潘立酮棕榈酸酯。

月桂酰阿立哌唑的CAS为1259305-29-7，分子量为660.71。帕潘立酮棕榈酸酯的CAS为199739-10-1，分子量为664.89，另译名为帕利哌酮棕榈酸酯。

CN1870980B公开了一种控释阿立哌唑注射剂，主要涉及一种含有无菌冻干阿立哌唑的注射剂，在使用时，将该控释制剂与注射用水组合用于注射，在至少大约1周、多达大约8周内释放阿立哌唑。这种制剂虽然延长了药物释放时间，但是所述药物活性成分与水性溶剂组合，这种制剂类型制备工艺复杂，尤其需要将所述制剂进行冻干，而且这种制剂产品使用不便，药物的缓释效果以及稳定性均不甚理想。

CN103596557A公开了阿立哌唑的冻干制剂，该专利发明了一种表现出良好分散性、且当用水复配时容易分散成均匀的悬浮液的阿立哌唑的冻干粉末制剂。该发明使用的工艺十分复杂，处方为羧甲基纤维素、甘露醇、磷酸钠、氢氧化钠、注射用水，由于灭菌会影响阿立哌唑的粒径分布，因此将无菌初级悬浮液通过湿磨法来达到控制的粒径，然后用喷雾冷冻干燥的技术制备冻干粉，再无菌分装。设备昂贵，无菌控制难度大。

CN102525915A公开了一种持续释放的注射制剂及其制备方法和用途。该发明保护了阿立哌唑、伊潘立酮和帕潘立酮或其药学上可接受的盐的非水载体的注射剂，但没有提及月桂酰阿立哌唑和帕潘立酮棕榈酸酯。

目前美国Alkermes公司研发的月桂酰阿立哌唑长效注射剂即将上市，也是使用水性载体的混悬方法，同样存在工艺复杂和无菌控制难度大的问题。

帕潘立酮棕榈酸酯是帕潘立酮(9-羟基利培酮)的棕榈酸酯，是一种表现出第二代非典型抗精神病药物特有的多巴胺D2和血清素(5-羟色胺2A型)拮抗作用的单胺能拮抗剂。帕潘立酮是利培酮的主要活性代谢物。缓释(ER)渗透性控释口服给药(OROS)帕潘立酮片剂在美国有售，用于治疗精神分裂症和维持治疗效果。

开发上市的帕潘立酮棕榈酸酯为长效肌内(i.m.)注射用水性纳米悬浮液，用于治疗精神分裂症和其它通常用抗精神病药物治疗的疾病。由于水溶性极低，因此帕潘立酮酯(如帕潘立酮棕榈酸酯)在肌内注射后被水解成帕潘立酮且可进入体循环之前溶解缓慢。水性纳米悬浮液存在粒径缓慢变大，无菌控制难度大，设备昂贵等问题。

月桂酰阿立哌唑和帕潘立酮棕榈酸酯在水中不溶，制成水性载体纳米混悬液的话，需要用到注射级别的羧甲基纤维素，目前国内没有相关产品。

月桂酰阿立哌唑和帕潘立酮棕榈酸酯作为前体药物，化学键合脂肪链之后，在非水载体中溶解度和稳定性增加，乳化效果好，更加稳定。另外乳化剂磷脂是人体内源性物质，与人体生物膜结构相似，几乎无毒性，所以成为注射用脂肪乳的首选乳化剂。卵磷脂主要由大豆和蛋黄中提取，分别称为大豆磷脂和蛋黄卵磷脂。

专利文献或其他参考文献

CN1870980B控释无菌阿立哌唑注射剂和方法，大冢制药株式会社

CN103596557A阿立哌唑的冻干制剂，大冢制药株式会社

CN102525915A一种持续释放的注射制剂及其制备方法和用途

CN104013578A一种帕潘立酮衍生物缓释微球制剂及制备方法

齐琰，李红菊等.丙泊酚脂肪乳注射液的处方及制备工艺研究[J].北方药学，2014,11(9)：66-67.

陈立江.蓓萨罗丁纳米混悬剂释药系统的构建与评价.山东大学博士论文，2014年.

因此，现有技术存在缺陷，需要改进。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供了一种物理化学性能稳定，副作用少，生产成本较低的长效非水载体注射液及其制备方法。