[发明专利]尼莫地平水溶性衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种尼莫地平水溶性衍生物及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域。该类尼莫地平水溶性衍生物具有通式I结构特征，具有较高水溶性，在血液中或体内能通过内在的酶转化成尼莫地平，故这类尼莫地平水溶性衍生物可作为尼莫地平前药，作为钙离子拮抗剂，用于心脑血管疾病治疗。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及一种尼莫地平水溶性衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

尼莫地平(Nimoldipine)能够高度选择性作用于脑血管平滑肌，可扩张脑血管并增强脑血流量，改善脑供血水平，对解除脑血管痉挛和脑梗死缺血区组织有保护作用。临床研究表明，尼莫地平可调节钙离子流入神经细胞，影响神经元的电学性质及神经介质的平衡，对脑血管危险因素多的人群，尼莫地平作为脑血管保护剂以渡过危险阶段，常用于急性缺血性卒中的预防和治疗，并改善预后。尼莫地平是作用较强的血管扩张药，现在主要用于治疗缺血性脑血管疾病，合并脑心血管疾病的病人是较理想的药物，且无明显不良反应。

但是，尼莫地平为水难溶性药物，其具有溶解度小和较强的肝首过作用等特点，致使口服生物利用度低。研究表明，健康受试者及蛛网膜下腔出血患者的对尼莫地平的生物利用度分别为5％～13％和3％～28％。该药生物半衰期短(约1.5～2h)，每日需3～4次频繁用药，不仅使用不方便，而且可使血药浓度出现“峰谷”现象，引起毒副作用。

因此，在实际应用中，尼莫地平注射剂更能满足心脑血管疾病患者特别是危重症病人的临床需求。但是，市售的尼莫地平注射液使用了大量的乙醇做溶剂，对血管刺激性大，病人依从性差，而且制剂稳定性差，容易出现药物析出，造成严重的毒副反应。

为了解决尼莫地平注射液在临床使用中的问题，专利CN102525917A和CN1732936分别公开一种尼莫地平胶束注射剂和尼莫地平乳注射液及其制备方法，避免使用或减少使用乙醇和乙二醇等毒副作用大的有机溶剂；专利CN102274176A将尼莫地平先溶于小容量有机溶媒，然后和乳剂混合后使用的方法；专利CN101485632和CN102552156A将尼莫地平制成脂质体，分别公开了一种尼莫地平脂质微球注射液和冻干固体脂质纳米粒及其制备方法；专利CN1634050和CN1424035分别采用羟丙基-β-环糊精和环糊精与尼莫地平制成包合物，公开了一种尼莫地平冻干药物注射剂组合物的制备方法；

由于有机溶媒用量的减少，理论上讲，上述方法均可在不同程度上降低尼莫地平注射液在临床使用中的毒副作用；但制剂手段并不能从根本上解决尼莫地平水溶性差的问题，由于制剂的固有缺陷，在长期放置或外界条件变化较大的条件下极易引起主药的析出，给临床使用带来了极大的风险，因此，依然亟需开发一种新型稳定的高水溶性的尼莫地平前药。

发明内容

基于此，本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种尼莫地平水溶性衍生物，该类衍生物为高水溶性的尼莫地平前药，可在血液或体内通过内在的酶快速转化成尼莫地平。

为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：

其中：

W选自：C＝O、C＝S、SO₂或没有；

A选自：O、S，或没有；

B选自：C(R₄)(R₅)，或没有；

R₄、R₅分别独立选自：氢、氘、C₁-C₃烷基、含R₁₅取代的C₁-C₃烷基、芳基、含R₁₅取代的芳基，且该R₄、R₅可以互相形成4-6元环；

R₁₅选自：O、羧基、氨基；