[发明专利]人参皂苷CK、Rh1及其组合物在制备改善非酒精性脂肪性肝纤维化与胰岛素抵抗药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药制品，具体涉及人参皂苷CK、Rh₁及其组合物的医药用途。

背景技术

NAFLF（Non-Alcoholic Fatty Liver Fibrosis，非酒精性脂肪性肝纤维化）与NASH（Non-Alcoholic Steato-Hepatitis，非酒精性脂肪性肝炎）为NAFLD（nonalcoholic fatty liver disease，非酒精性脂肪性肝病）疾病谱中的不同病理阶段。NAFLF、NASH与胰岛素抵抗密切相关。作为慢性肝脏疾病的NAFLD，影响着全世界超过1千万的人口，约30%的NAFLD患者会进展为NASH、NAFLF或肝硬化、肝细胞癌。由于肥胖和NAFLD发病率上升，未来10～15年NAFLF患者将增加至目前的三倍以上。

NAFLF本质是由于细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM）合成与降解不平衡导致ECM过度沉积。ECM的降解主要由MMP-2、MMP-9（Matrix Metalloproteinase-2、9，基质金属蛋白酶-2、9）及TIMP-1（Tissue Inhibitors of Metallo-Proteinase-1，基质金属蛋白酶组织抑制因子-1）调控，MMP-2、MMP-9所增加的ECM降解和TIMP-1所减弱的胶原降解此二者表达异常可导致ECM降解不足，导致ECM过度沉积而加速NAFLF。从而，必需减少ECM沉积以阻断NAFLF的形成和发展使NAFLF逆转，防止肝硬化或肝细胞癌。

胰岛素的代谢主要由PI3K/Akt（Phosphoinositide-3-Kinase/Serine/Threonine Kinase，磷酯酰肌醇-3-激酶/丝氨酸/苏氨酸激酶）信号转导途径介导，当胰岛素信号途径受损时，机体对胰岛素的敏感性就会降低，导致胰岛素抵抗。胰岛素抵抗的发病机制与IRS（Insulin Receptor Substrate，胰岛素受体底物）的蛋白质磷酸化异常有密切关系，胰岛素与胰岛素受体结合使胰岛素受体底物磷酸化，激活下游的PI3K/Akt途径，下游GSK3β（Glycogen Synthase Kinase-3β，糖原合成酶激酶-3）磷酸化失活，导致糖原合成增加。NAFLD病程及NAFLF形成中，胰岛素抵抗是一重要发病机制。体内外实验证实了NAFLD大多合并胰岛素抵抗，是NASH形成的重要因素，而伴有胰岛素抵抗的NASH比单纯的脂肪肝更易进展为NAFLF。肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗可互为因果，导致代谢异常的恶性循环，加速NAFLF。因此，改善NAFLD患者胰岛素抵抗有助于延缓NAFLF形成。

NAFLF合并胰岛素抵抗在临床非常常见，尚无有效的药物，该适应症药物的研发是新药研发的热点之一，具有广阔的市场前景。

另一方面，人参皂苷CK、Rh₁及其组合物对于改善非酒精性脂肪性肝纤维化与胰岛素抵抗方面的研究未见文献报道。文献中，人参皂苷CK（20-O-β-D-吡喃葡萄糖基-20(S)-原人参二醇）在天然人参、西洋参和三七中并不存在，是原人参二醇型人参皂苷在人体肠道内的主要代谢产物和药效实体，其主要具有抗肿瘤、改善化疗副作用、抗炎、抗衰老、抗应激、抗氧化作用。人参皂苷Rh₁（6-O-β-D-吡喃葡萄糖基-20(S)-原人参三醇）少量存在于人参药材中，其主要具有保护神经、抗氧化、抗炎、抗过敏和雌激素样作用。

发明内容

本发明的目的是提出人参皂苷CK、Rh₁及其组合物的医药新用途，所要解决的技术问题是提出人参皂苷CK、Rh₁及其组合物在改善非酒精性脂肪性肝纤维化与胰岛素抵抗方面的应用。

人参皂苷CK、Rh₁及其组合物在制备改善非酒精性脂肪性肝纤维化与胰岛素抵抗药物中的应用。

进一步的应用是，所述的人参皂苷CK、Rh₁及CK:Rh₁=1:1分散片的制备包括以下步骤：