[发明专利]蓓萨罗丁的NO供体N-羟基胍类衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一种蓓萨罗丁的NO供体N-羟基胍类衍生物及其制备方法。

背景技术

皮肤T细胞淋巴瘤(CutaneousT-CellLymphoma,CTCL)是一种表现在皮肤上的原发性T细胞淋巴瘤，其主要类型为蕈样肉芽肿(MF)和Sezary综合征(SS),其中MF占绝大多数。蓓萨罗丁(bexarotene)于2000年1月被美国FDA批准其用于口服治疗顽固性皮肤T细胞淋巴瘤的皮肤病，作用靶点是特异性维甲酸X受体，通过激活转录因子调节基因表达，控制细胞增殖和分化，从而达到抗肿瘤的目的。

NO是一种广泛存在于体内重要的信使物质和效应分子，其作为信使分子可自由穿越生物膜而在细胞间传递信息。NO广泛参与了体内多种生理过程的调节，特别在免疫系统中，NO作为非特异性免疫的关键效应分子发挥着及其重要的作用，对巨噬细胞、中性粒细胞、篱笆细胞、等免疫细胞都具有杀伤作用。除诱导型NO合酶(iNOS)经刺激因素作用能产生大量NO外，NO供体也是获得高浓度NO的有效途径，NO供体能在生理状态下释放高浓度的NO。

NO供体型药物主要是以已知药物或活性化合物的结构为母核，与NO供体通过各种连接基团结合而成前药。有研究表明NO供体具有抗肿瘤的活性，因此将NO供体和抗肿瘤药物通过各种基团结合，让它在体内通过释放高浓度的NO和原药，产生细胞毒性，诱导肿瘤细胞凋亡，从而达到协同和增敏的治疗作用。因此将NO供体药物作为一种多靶点药物已经得到人们越来越多的关注。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供了一种蓓萨罗丁的NO供体N-羟基胍类衍生物及其制备方法，可针对性地改善抗肿瘤病药物制剂的问题。

为解决以上问题，本发明采用的技术方案如下，一种蓓萨罗丁的NO供体N-羟基胍类衍生物，其结构如通式Ⅰ为：

通式Ⅰ中，当X＝H时，Y是如下基团：

a)-(CH₂)n-CH₃(邻、间、对)，n＝0～4；

b)-F、-Cl、-Br(邻、间、对)；

c)-CF₃(邻、间、对)；

d)-H₂C＝C-CH₃(邻位)；

e)-OCH₃(邻、间、对)；

f)-OCH₂C₆H₅(间、对)；

g)-NO₂(对)；

h)-(CH₂)n-OH(间、对)，n＝0～2；

i)-NH₂(间、对)；

j)-噻吩基(间)；

k)-CH₂NH₂。

作为优选：所述a)中n＝0，所述h)中n＝0。

作为优选：所述X可以是下列基团Cl、CH₃，所述Y可以是下列基团Cl、CH₃。

本发明的另一方面提供了一种蓓萨罗丁的NO供体N-羟基胍类衍生物的制备方法，以化合物Ⅱ为起始原料，无水丙酮溶液中与苯甲酰异硫氰酸酯进行加成反应得到化合物Ⅲ，化合物Ⅲ在8％-12％的氢氧化钠水溶液中水解得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ在氧化汞的催化下以羟胺取代得到化合物Ⅴ，关键中间体Ⅴ与化合物Ⅵ进行酯化反应得到目标化合物Ⅰ，其具体合成路线如下：

作为优选，将制备的N-羟基胍类衍生物Ⅴ与蓓萨罗丁Ⅵ在EDCI和DMAP的催化下，发生酯化反应得到所述的NO-供体化合物，反应通式如下：

本发明的有益效果如下：N-羟基胍类化合物能在体内NOS酶的作用下释放NO，因此将N-羟基胍类NO供体与已知药物或者药效结构连接起来能形成一种更有效的结合型新药物，发挥多靶点的协同治疗作用。

具体实施方式

本发明公开的一类蓓萨罗丁的NO供体N-羟基胍类衍生物，其结构如通式Ⅰ如下：

通式Ⅰ中，当X＝H时，Y是如下基团：

l)-(CH₂)n-CH₃(邻、间、对)，n＝0～4,优选n＝0；

m)-F、-Cl、-Br(邻、间、对)；