[发明专利]一种咪唑并[1,2-b]吡嗪-3-甲酸乙酯的合成方法

说明书

（一）技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种咪唑并[1,2-b]吡嗪-3-甲酸乙酯的合成方法。

（二）背景技术

上市药物依曲韦林和利匹韦林作为第二代NNRTIs的典型代表，受到了广泛的关注，但是由于这两个药物存在口服利用度差或者副作用等问题，因此需要对其进行进一步的结构改造以克服以上问题。对于该类化合物的结构改造产生了一系列的DAPY类似物，表现出了良好的抗野生型与变异型HIV-1活性。对发现广谱高效、体内活性良好且具有自主知识产权的抗HIV药物具有重要的意义。人们对咪唑并吡嗪衍生物的关注度大大加强。

2014年6月19日公布了：一种咪唑并吡嗪类衍生物及其制备方法与应用，文中公开了其咪唑并吡嗪类衍生物的制备方法：将2mmol2-氨基-3,5-二溴吡嗪溶于20ml2-异丙醇中，随后加入4mmol氯乙醛，氮气保护下加热回流24h,冷却至室温，加入25ml二氯甲烷和1ml三乙胺,减压蒸干，残渣用体积比10：1水/2-异丙醇混合溶液11ml洗涤2次，真空干燥至恒重得褐色固体MP-1，无需纯化，直接用于下步反应。将7mmol2，6-二甲基苯酚及14mmol碳酸钾溶于30ml二氯甲烷中，室温搅拌30min，加入7mmolMP-1，室温搅拌过夜，加入100mlH₂O至沉淀完全析出，过滤，真空干燥，产物MP-3无需纯化直接用于下步反应。将0.05mmol醋酸钯和0.05mmol4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽溶于二氧六环中，室温搅拌30min，依次加入2mmol碳酸铯，1mmolMP-3及1.1mmol对氰基苯胺，氮气保护下加热回流至薄层板监测中间体完全消失，冷却至室温，过滤，向滤液中直接加入硅胶拌样，使用柱层析色谱分离并重结晶得终产物。

咪唑并（1,2-b）吡嗪-3-甲酸乙酯作为一种咪唑并吡嗪类衍生物，是有机合成的重要中间体，主要用于医药中间体，有机合成，有机溶剂，也可应用于染料生产、农药生产及香料等方面。

现有的咪唑并（1,2-b）吡嗪-3-甲酸乙酯的制备存在以下缺点：

（1）副产物较多，导致产品的色泽较深，难以精制提纯。虽然可以用有机溶剂多次重结晶，但品质仍然无法满足高要求，而且反复结晶导致产品收率低，成本增加，操作繁琐；

(2)所使用的化学还原法对设备的腐蚀和环境的污染都十分严重，目前已限制开发；

(3)原料来源有限，价格昂贵，且操作较为麻烦；

(4)需要使用贵金属催化剂，增加了制备成本。

上述问题均需要改进。

（三）发明内容

本发明为了弥补现有技术的不足，提供了咪唑并[1,2-b]吡嗪-3-甲酸乙酯的合成方法，该合成方法操作简单、产率高，适用于实验室及工业化生产。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种咪唑并（1,2，b）吡嗪-3-甲酸乙酯的合成方法，其特殊之处在于：包括以下步骤：

（1）制备咪唑并[1,2-b]吡嗪-3-甲酸乙酯：N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛与2-氨基吡嗪在40-110℃反应，制得N,N-二甲基-N'-2-吡嗪基-甲脒中间体；

（2）制备产品：该中间体不需提纯，在碱作用下，在一定溶剂中，与溴乙酸乙酯在60-160℃反应，反应结束，冷至室温，乙酸乙酯萃取、水和饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、旋转蒸发浓缩后得咪唑并[1,2-b]吡嗪-3-甲酸乙酯粗产品粗产品，该粗产品重结晶得纯品。

步骤（1）中，反应时间为1-8小时。

步骤（2）中，所述碱为碳酸氢钾，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸钠，三乙胺中至少一种。

步骤（2）中，所述溶剂为二氧六环，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺中至少一种。

步骤（2）中，用体积比3：1的正己烷与乙酸乙酯混合溶液重结晶。

步骤（2）中，反应时间为3-15小时。

其反应为：

本发明的有益效果：反应原料比较易得，价格合理，反应条件温和，易于操作，易于控制，后处理简单，且产品质量稳定，纯度高。

（四）具体实施方式

实施例1